Submit manuscript
Home / Journals / Bulletin of Rehabilitation Medicine / Volume 20 Issue 5 / The Effect of the Vitamin D Receptor on Bone Metabolism Disorders in Premature Infants Born Using In Vitro Fertilization
The Effect of the Vitamin D Receptor on Bone Metabolism Disorders in Premature Infants Born Using In Vitro Fertilization
Submit manuscript Download PDF
Text
To cite
Citations:

THE EFFECT OF THE VITAMIN D RECEPTOR ON BONE METABOLISM DISORDERS IN PREMATURE INFANTS BORN USING IN VITRO FERTILIZATION
UDK 711 Планировка в масштабе страны. Районная планировка. Градостроительство. Анализ местности с точки зрения планировки
Druzhinina Natalia A 1
Merzlyakova Dinara R 2
Hafizova Naila R 3
Gorbunova Valentina Yu 4
Imaeva Lilia R 5
Vahitova Gulnaz A 6
Khalikova Lilia R 7
Authors:
1.  Bashkir State Medical University

2.  Bashkir State Medical University; Republican Children's Clinical Hospital

3.  Bashkir State Medical University

4.  Bashkir State Medical University

5.  Bashkir State Medical University

6.  Bashkir State Medical University

7.  Bashkir State Medical University; Republican Clinical Perinatal Center

Type:
Article
DOI:
https://doi.org/10.38025/2078-1962-2021-20-5-92-98
Pages:
from 92 to 98
Status:
Published
Received:
27.10.2021
Accepted:
27.10.2021
Published:
27.10.2021
Subject area:
UDK 711 Планировка в масштабе страны. Районная планировка. Градостроительство. Анализ местности с точки зрения планировки
Language:
Russian
Keywords:
receptor vitamina D, gen VDR, nedonoshennye deti, EKO
Abstract and keywords
Abstract (English):
Aim. To study the effect of the vitamin D receptor on bone metabolism disorders in premature infants born using in vitro fertilization (IVF). Material and methods. A study was conducted on 189 premature infants, divided into 2 groups. The first group is premature babies born using the IVF method. The second group - children were born naturally. The VDR receptor gene was analyzed depending on the observation groups. Results. It was found that in children born with IVF, the signs of osteopenia were more pronounced. Genetic studies have shown that the frequency of mutant allele *B and homozygous mutant genotype B/B of the VDR gene is more common in premature babies born with IVF. Mutant homozygous genotype B/B occurs in the main group of children with a frequency of 35%, which is significantly higher than in the control group of children (17%). Changes in bone metabolism are one of the important causes of musculoskeletal system disorders, which is closely associated with the molecular genetic polymorphism of the VDR gene. Conclusion. The studies conducted led to the following conclusion: the frequency of the mutant allele *B and homozygous for the mutant allele genotype B/B, occurs more often in premature babies born using IVF. The frequency of the *B allele in the group of premature babies born using IVF is 50%, which is higher than in the group of premature babies born naturally (40%). However, the identified genetic differences are not associated with the IVF procedure. These are combinations of gene alleles inherited from the parents. Knowledge of hereditary risk factors for low vitamin D3 levels can be of great practical importance for predicting bone metabolism disorders in premature infants.

Keywords:
receptor vitamina D, gen VDR, nedonoshennye deti, EKO
Text
Publication text (PDF): Read Download
На сегодняшний день, согласно данным ассоциаций GWAS (Genome-wide association study), выделяют «гены», стойкое изменение которых может оказать непосредственное воздействие на содержание витамина D3 в плазме крови. К ним относятся следующие гены: ген интенсификации 7-дегидрохолестеринредуктазы - DHCR7; ген, контролирующий активность микросомальных ферментов - CYP2R1; ген 25-миохандриальной гидроксилазы - CYP27A; ген протеина, ассоциированного с витамином D3 - GC (VDBP) [1, 2]. Витамин D3 - холекальциферол синтезируется в мальпигиевом и базальном слое эпидермиса кожи при активном участии 7-дегидрохолестерола в результате неферментативной, зависимой от ультрафиолетового света, реакции фотолиза. Активность образования витамина D3 прямо зависит от ультрафиолетового индекса и находится в обратной зависимости от степени пигментации кожи. В эпидермисе кожи холекальциферол связывается с витамином D3-транспортным белком (VDBP), и 70% его из кровотока поступает в печень, а другая часть поступает в жировые клетки, где происходит образование депо витамина D3 [3]. В купферовских клетках печени под воздействием мембранного фермента семейства цитохрома P450, холекальциферол гидроксилируется, и образуется активный метаболит - 25(ОН)D (25-гидроксивитамин D- кальцидиол). В результатах последних исследований по изучению плейотропных эффектов витамина D3 показано, что в этой реакции задействованы изоферменты цитохрома P450: CYP2C9 и CYP2D6 [4]. Более 90% витамина D3 связано с витамин-D-связывающим белком (VDBP), который, в свою очередь, связан с сывороточным альбумином. У человека изучены 3 основных варианта VDBP (Gc1F, С2, и Gc1S), которые отличаются их сходством к витамину D3. Выявлено, что снижение уровня витамина D3 уже в детском возрасте ассоциировано с высокими рисками сердечно-сосудистой патологии, в том числе с высоким артериальным давлением, снижением липопротеинов высокой плотности, повышением концентрации паратиреоидного гормона. Вышеперечисленные изменения могут потенцировать развитие сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте [1, 2, 5, 6]. Дефицит витамина D3 способствует развитию атеросклероза, что в свою очередь приводит к дисфункции эндотелия, образованию пенистых клеток и пролиферации гладкомышечных клеток. Антигипертензивные свойства витамина D3 включают подавление ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, ренопротекторные эффекты, прямое воздействие на эндотелиальные клетки и метаболизм кальция, ингибирование роста клеток гладких волокон сосудов, профилактику вторичного гиперпаратиреоза и благоприятное воздействие на сердечно-сосудистые факторы риска. Генетические факторы считаются лидирующими причинами нарушений метаболизма костной ткани. В настоящее время, по данным литературы, выделены гены, а также их сочетания, вызывающие патологию костного метаболизма (ERa), либо провоцирующие данное состояние (VDR) [3, 4, 7-12]. Доказано, что люди, которые имеют генетический фактор риска дефицита витамина D3, нуждаются в более высоких дозах препаратов витамина [13-16]. Поэтому анализ наследственных факторов риска низкого уровня витамина D3 может иметь огромное практическое значение для детей в разные возрастные периоды [9,17,18]. Мишенями активных метаболитов витамина D3 являются рецепторы витамина D3 (VDR), которые находятся более, чем в 38 тканях организма и обеспечивают его плейотропный эффект. В тканях-мишенях VDR функционируют как в клеточных ядрах - в качестве фактора, влияющего на транскрипцию около 3% всего человеческого генома, так и в плазматических мембранах, как модулятор экспрессии генов и активности важнейших физико-химических и биохимических процессов в организме [16]. На генном уровне активные метаболиты витамина D3 связываются со специфическими рецепторными белками. Комплекс D3(VDR) имеет специфичный ДНК - связывающий домен. Во время взаимодействия активной формы комплекса витамина D3 (VDR) с хроматином регуляторных областей ДНК образуется соединение VDR-ДНК, в результате чего избирательно стимулируется транскрипция ДНК. Этот процесс приводит к биосинтезу новых молекул мРНК и трансляции специфических белков, которые участвуют в формировании физиологического ответа [5, 19]. По результатам исследования с использованием GWAS были выделены гены, мутации в которых могут повлиять на концентрацию витамина D3: GC (VDBP) - ген, кодирующий белок, связывающийся с витамином D3; CYP2R1 - ген, контролирующий активность микросомальных ферментов; CYP27A1 - ген, кодирующий 25-гидроксилазы митохондрий; DHCR7 - ген контролирующий активность 7-дегидрохолестеринредуктазы [2]. Геномные эффекты витамин-D3 реализуются посредством соответствующих рецепторов - ядерные рецепторы витамина D3 (VDR), выявление полиморфизма которого влияет на реализацию биологических эффектов витамином D3 [1, 5]. По различным оценкам роль наследственных факторов в изменении сывороточных показателей D3 составляет от 23 до 80% [1, 2, 5]. Было проведено исследование среди японских детей (в возрасте до 4-х лет) на наличие ассоциации дефицита витамина D3 с наличием полиморфизмов в генах VDR(BSMI), NADSYN1 (rs10898191), GC(rs705117). Среди детей основной группы с низкими значениями в сыворотке крови D3 в 5,6 раза чаще регистрировался гаплотип BAtS гена VDR (ОШ =5,61, ДИ 95%: 1,92-16,4, p =0,0014) по сравнению с контрольной группой [2, 19, 20]. Другое исследование касалось 1204 европейских женщин. При метаанализе исследований генома витамина D3 были генотипированы 29 однонуклеотидных полиморфизмов в 4-х генах (GC, CYP2R1, DHCR7 и CYP24A1). По результату исследования было выявлено, что лицам с наследственными факторами риска дефицита витамина D3, необходим более длительный прием препаратов и в более высоких дозировках. Главная роль принадлежит наследственному фактору, влияющему на сывороточные показатели витамина D3 (составляет 23-50%) [16, 18]. По мнению других авторов, значение наследственных факторов на уровень витамина D3 в плазме может достигать до 80 % [5, 12]. На данный момент в доступной литературе роль костного метаболизма у недоношенных детей, рожденных с применением метода ЭКО, в медицинской практике является малоизученной. Цель. Изучить роль гена VDR у недоношенных детей, рожденных с применением метода ЭКО. Материал и методы Проведено исследование 189 недоношенных детей на базе ГБУЗ «Республиканская детская клиническая больница» (г. Уфа) совместно с кафедрой генетики ФГБОУ ВО «Башкирский государственный педагогический университет им. М. Акмуллы» (г. Уфа). Критериями включения недоношенных детей в исследование были такие: возраст в пределах 3-36 месяцев, удовлетворительное общее состояние здоровья при включении в исследование, согласие родителей на забор крови, недоношенные дети при сроке гестации 24-34 недели, недоношенные дети, рожденные с применением метода ЭКО, массой тела при рождении меньше 1500 г и наблюдавшиеся в кабинете катамнеза ГБУЗ «Республиканская детская клиническая больница» (г. Уфа). Критериями исключения недоношенных детей (ЭКО и не ЭКО) были: количество плодов более трех, доношенные дети, имеющие тяжелые пороки развития, дети старше 3 лет, отказ родителей от участия в исследовании, активный рахит. Дети были поделены на 2 группы: первую группу (основная, n=101) составили недоношенные дети, рождённые с применением метода ЭКО. Вторая группа (контрольная, n=88) - недоношенные дети, которые родились естественным путём. Генетическое анализирование гена VDR (рецептор витамина D) проведено методом Real-time ПЦР. Материал - образцы ДНК венозной крови. Статистический метод молекулярно-генотипического исследования выполнен при помощи цифровой программы SNPStats (https://www.snpstats.net) и программы GMDR - Generalized Multifactor-Dimensionality Reduction с включением ряда критерий: Хи-квадрата, Акаике, отношения шансов (OR, CI) [21]. Данная программа позволяет SNPStats: 1. Сравнивать группы по пяти возможным моделям наследования (кодоминантной, доминантной, рецессивной, сверхдоминантной и лог-аддитивной). Каждая из этих моделей отражает различные варианты сравнения генотипов: отдельные сравнения гетерозиготного и вариантного гомозиготного с референтным гомозиготным (кодоминантная), объединенное сравнение гетерозиготного и вариантного гомозиготного с референтным гомозиготным (доминантная), объединенное сравнение гетерозиготного и референтного гомозиготного с вариантным гомозиготным (рецессивная), объединенное сравнение двух гомозиготных генотипов с гетерозиготным (сверхдоминантная) и отдельные сравнения одного и двух вариантных аллелей с референтным (лог-аддитивная). 2. Вносить поправки на воздействие сопутствующих факторов (confounders): необходимых (пол, возраст) и модифицируемых (клинико-патологических, этнографических, социально-бытовых, климатических, поведенческих и других), с большой вероятностью оказывающих влияние на патологический процесс вне зависимости от генома индивидуума. 3. Рассчитывать равновесие Харди-Вайнберга, отражающее частотное распределение аллелей в изучаемой популяции и необходимое для контроля качества генотипирования (значение менее 0,05 для контрольной группы асимптоматичных субъектов свидетельствует о неудовлетворительном качестве). 4. Рассчитывать модификаторы риска как для отдельных генных полиморфизмов, так и для их сочетаний (гаплотипов). Для расчета q-значений берется только p-значение по наиболее вероятной для каждого генного полиморфизма модели наследования (с наименьшим информационным критерием Акаике). Кроме того, в таблицах необходимо максимально подробно представлять характеристики выборки и описывать все проанализированные генные полиморфизмы. Результаты и обсуждения Данное исследование представляет научный интерес (сведений по данному исследованию не найдено). Витамин Д относится к веществам, имеющим особенно высокое значение для поддержания здоровья недоношенных детей в целом, а также для правильного развития костей и мышц, в частности. Для выявления генетических факторов риска остеопении были проведены анализы распределения частот генотипов и аллелей полиморфных вариантов rs1544410 гена VDR, rs 2228570 гена VDR, вносящих вклад в нормальное развитие костно-мышечной ткани. Анализ частоты генотипов и аллелей полиморфизма rs1544410 гена VDR в группе с ЭКО и контрольной группе отражен в таблице 1. Таблица 1. Распределение частот генотипов и аллелей по полиморфному варианту rs1544410 гена VDR Table 1. Frequency distribution of genotypes and alleles by polymorphic variant rs1544410 of the VDR gene Генотип / аллель Genotype / allele Контрольная группа (n=88) / Control group (n=88) Основная группа (ЭКО) (n=101) / Main group (IVF) (n=101) p(x2) n pi+si n pi+si B/B 18 0,17±0,03 33 0,35±0,04 0,004(7,83) B/b 32 0,46±0,05 28 0,31±0,04 0,023 (5,4) b/b 38 0,37±0,05 40 0,34±0,04 0,772 (0,085) *B 68 0,4±0,03 94 0,50±0,03 0,04 (4,22) *b 108 0,6±0,03 108 0,50±0,03 0,04 (4,22) Анализ распределения частот генотипов и аллелей по полиморфному варианту rs1544410 гена VDR показал, что протективный аллель *b достоверно чаще встречается в контрольной группе (х2=4,22, р=0,04). Так, частота аллеля *b в контрольной группе детей составляет 60%, при 50% в группе недоношенных детей, рожденных с применением метода ЭКО. Гетерозиготный генотип B/b встречается в группе недоношенных детей, рожденных естественным путем, с частотой 46%, а в группе недоношенных детей, рожденных методом ЭКО, с частотой 31%, что связано с протективной функцией аллеля *b, который характеризуется нормальным уровнем образования рецептора к витамину D, что приводит к умеренной работе последнего и не влияет на синтез изоформ коллагена в соединительной ткани. В основной группе достоверно выше частота мутантного аллеля *В и гомозиготного по мутантному аллелю генотипа B/B (х2=4,22, р=0,04, и х2=7,83, р=0,004 соответственно). Частота аллеля *B в группе недоношенных детей, рожденных с применением метода ЭКО, составляет 50%, что выше, чем в группе недоношенных детей, рожденных естественным путем (40%). Мутантный гомозиготный генотип B/B встречается в основной группе детей с частотой 35%, что значительно выше, чем в контрольной группе детей - 17%, и коррелирует с более активной экспрессией гена, что ведет к увеличению образования продукта и, следовательно, более активному ингибированию нормального синтеза коллагена (табл. 1). Результаты изучения полиморфного варианта rs1544410 гена VDR с помощью программы «SNPstas» представлены в таблице 2. Таблица 2. SNP-анализ rs1544410 гена VDR Table 2. SNP analysis of rs1544410 of the VDR gene Модель / Model Генотип / Genotype Группы исследования / Research groups OR р AIC Контрольная группа (n=88) / Control group (n=88) Основная группа (ЭКО (n=101) / Main group (IVF) (n=101) Доминантная / Dominant b/b 38 (36,9%) 42 (34,1%) 1,00 0,67 315,3 B/b- B/B 65 (63,1%) 81 (65,8%) 1,13 (0,65-1,95) Кодоминантная / Codominant b/b 38 (36, 9%) 42 (34,1%) 1,00 0,0044 306,7 B/b 47(45,6%) 37 (30,1%) 0,71 (0,39-1,32) B/B 18 (17,5%) 44 (35,8%) 2,21 (1,10-4,46) Сверхдоминантная / Overdominant b/b- B/B 56 (54,4%) 86 (69,9%) 1,00 0,016 309,7 B/b 47 (45,6%) 37 (30,1%) 0,51 (0,30-0,89) Рецессивная / Recessive b/b- B/b 85 (82,5%) 79 (64,2%) 1,00 0,0018 305,8 B/B 18 (17,5%) 44 (35,8%) 2,63 (1,40-4,93) Лог-аддитивная / Log-additive - - - 1,41 (1,00-1,97) 0,045 311,5 Анализ гена VDR варианта rs1544410 выявил 2 модели взаимодействия: кодоминантную (р=0,0044, AIC=306,7, OR =2,21 (1,10-4,46)) и рецессивную (р=0,0018, AIC=305,8, ОШ=2,63, ДИ=1,40-4,93). Кодоминантная модель взаимодействия показывает, что генотип B/B увеличивает риск возникновения патологии соединительной ткани независимо от остальных генотипов. Учитывая, что наиболее подходящая модель выбирается согласно наименьшему критерию Акаике (AIC), в данном случае достоверной моделью взаимодействия считается рецессивная. Такая модель говорит о том, что для проявления заболевания требуются оба варианта непротективных аллелей, т.е. гомозигота - B/B. В сверхдоминантной модели указано на то, что генотип B/b оказывает протективное влияние (ОШ=0,51, ДИ=0,30-0,89). Заключение Проведенные исследования позволили сделать следующий вывод, что частота мутантного аллеля *В и гомозиготного по мутантному аллелю генотипа B/B, встречается чаще у недоношенных детей, рожденных с применением метода ЭКО. Частота аллеля *B в группе недоношенных детей, рожденных с применением метода ЭКО, составляет 50%, что выше, чем в группе недоношенных детей (40%), рожденных естественным путем. Знание наследственных факторов риска низкого уровня витамина D3 может иметь большое практическое значение для прогнозирования нарушений костного метаболизма у недоношенных детей. Выявлена рецессивная модель взаимодействия аллелей, показывающая, что для проявления заболевания требуются оба варианта непротективных аллелей, т.е. гомозигота - B/B. Тем не менее, выявленные генетические различия не связаны с процедурой метода ЭКО, а это наследуемые от родителей сочетания аллелей генов. Выявленные генетические особенности дают возможность педиатру персонифицированно регулировать коррекцию развития скелета за счет массажа, физических упражнений и питания.
References

1. Engelman C.D., Meyers K.J., Iyengar S.K., Liu Z., Karki C.K., Igo Jr. R.P., Truitt B., Robinson J., Sarto G.E., Wallace R., Blodi B.A., Klein M.L., Tinker L., LeBlanc E.S., Jackson R.D, Song Y., Manson E. JoAnn, Mares J.A., Millen A.E. Vitamin D intake and season modify the effects of the GC and CYP2R1 genes on 25 hydroxyvitamin D concentrations. The Journal of Nutrition. 2013; 143(1): 17-26. https://doi.org/10.3945/jn.112.169482

2. Nissen J., Rasmussen L.B., Ravn-Haren G., Andersen E.W., Hansen B., Andersen R., Mejborn H., Madsen K.H., Vogel U. Common variants in CYP2R1 and GC genes predict vitamin D concentrations in healthy Danish children and adults. Plos One. 2014; 9(2): e89907. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0089907

3. Boychuk A.V., Budnik T.A., Boyarchuk O.R. Obespechennost' beremennyh vitaminom D i ee vliyanie na antropometricheskie pokazateli novorozhdennogo. Voprosy pitaniya. 2020; 89(5): 80-88. https://doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10068

4. Ekimov A.N., Aleksandrova N.V., Shubina E.S., Ritcher O.V., Gol'cov A.Yu., Nazarenko T.A. Genotipirovanie embrionov s pomosch'yu fragmentnogo str-analiza posle provedeniya polnogenomnoy amplifikacii. Akusherstvo i ginekologiya. 2021;(1): 126-132. https://doi.org/10.18565/aig.2021.1.126-132

5. Omarova N.H., Soltahanov E.M., Omarova P.A. Geneticheskie faktory deficita vitamina D3 i ih klinicheskoe znachenie. Ekologicheskaya medicina 2019; 2(1): 72-78. https://doi.org/10.34662/EM.2019. 2.1.72-78

6. Povoroznyuk V.V., Pludovski P., Balackaya N.I., Muc V.Ya. Deficit i nedostatochnost' vitamina D: epidemiologiya, diagnostika, profilaktika i lechenie. Kiev. 2015: 262 s.

7. Zaharova I.N., Klimov L.Ya., Yagupova A.V., Kur'yaninova V.A., Dolbnya S.V., Cucaeva A.N., Dyatlova A.A., Verisokina N.E., Al'himidi A.A., Minasyan A.K. Vnedrenie nacional'noy programmy po profilaktike i korrekcii gipovitaminoza D u detey: pervye rezul'taty v gruppe rannego vozrasta. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2021; (100): 67-74. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2021-100-1-67-74

8. Kostrova G.N., Malyavskaya S.I., Lebedev A.V. Nedostatochnost' vitamina D i parametry uglevodnogo obmena u detey i podrostkov s ozhireniem. Voprosy pitaniya. 2021; (90): 57-64. https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-1-57-64

9. Savlevich E.L., Gorbunov S.A., Fel'shin D.I., Gerasimov A.N., Molodnickaya A.Yu. Analiz shem diagnostiki i lecheniya ostryh vospalitel'nyh zabolevaniy verhnih dyhatel'nyh putey po dannym polikliniki upravleniya delami Prezidenta RF. Pediatriya. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo. 2021; (100): 136-14. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2021-100-1-136-144

10. Harrison S.R., Li D., Jeffery L.E., Raza K., Hewison M. Vitamin D, Autoimmune Disease and Rheumatoid Arthritis. Calcified Tissue International. 2020; (106): 58-75. https://doi.org/10.1007/s00223-019-00577-2

11. Jiang W., Wu D.B., Xiao G.B., Ding B., Chen E.Q. An epidemiology survey of vitamin D deficiency and its influencing factors. Medicina Clinica (Barcelona). 2020; (154): 7-12. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2019.03.019

12. Lv L., Tan X., Peng X., Bai R., Xiao Q., Zou T., Tan J., Zhang H., Wang C. The relationships of vitamin D, vitamin D receptor gene polymorphisms, and vitamin D supplementation with Parkinson's disease. Translational Neurodegeneration. 2020; (9): 34 p. https://doi.org/10.1186/s40035-020-00213-2

13. Bogdanova G.S., Zaydieva Z.S., Magomethanova D.M., Zayakin V.A. Nazarova E.A. Nevynashivanie beremennosti: obschiy vzglyad na problemu. Medicinskiy sovet. 2012; (3): 67-71.

14. Zaharova I.N., Mal'cev S.V., Borovik T.E., Yacyk G.V., Malyavskaya S.I., Vahlova I.V., Shumatova T.A., Romancova E.B., Romanyuk F.P., Klimov L.Ya., Pirozhkova N.I., Kolesnikova S.M., Kur'yaninova V.A., Tvorogova T.M., Vasil'eva S.V., Mozzhuhina M.V., Evseeva E.A. Rezul'taty mnogocentrovogo kogortnogo issledovaniya «Rodnichok» po izucheniyu nedostatochnosti vitamina D u detey rannego vozrasta v Rossii (2013-2014gg). Pediatriya. 2014; 13(6): 30-34. https://doi.org/10.15690/vsp.v13i6.1198

15. Zaharova I.N., Mal'cev S.V., Borovik T.E., Yacyk G.V., Malyavskaya S.I., Vahlova I.V., Shumatova T.A., Romancova E.B., Romanyuk F.P., Klimov L.Ya., Elkina T.N., Pirozhkova N.I., Kolesnikova S.M., Kur'yaninova V.A., Vasil'eva S.V., Mozzhuhina M.V., Evseeva E.A. Nedostatochnost' vitamina D u detey rannego vozrasta v Rossii (rezul'taty mnogocentrovogo issledovaniya: zima 2013-2014 gg.). Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2014; 93(2): 75-80.

16. Garland C.F., Kim J.J., Mohr S.B., Gorham E.D., Grant W.B., Giovannucci E.L., Baggerly L., Ramsdell J.W., Zeng K., Heaney R.P. Meta-analysis of all - cause mortality according to serum 25-Hydroxyvitamin D. American Journal of Public Health. 2014; 104(8): 43-50.

17. Hossein-nezhad A., Spira A., Holick M.F. Influence of vitamin D status and vitamin D3 supplementation on genome wide expression of white blood cells: a randomized double-blind clinical trial. Plos One. 2013; (8): 3 p. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0058725

18. Mohammad H.M., Mousazadeh S., Maleknia M., Takhshid M. Association of vitamin D deficiency with vitamin D binding protein (DBP) and CYP2R1 polymorphisms in Iranian population. Meta Gene. 2021; 27(4): 100824. https://doi.org/10.1016/j.mgene.2020.100824

19. Hiraki L.T., Major J.M., Chen C., Cornelis M.C., Hunter D.J., Rimm E.B., Simon K.C., Weinstein S.J., Purdue M.P., Yu K., Albanes D., Kraft P. Exploring the genetic architecture of circulating 25 - hydroxyvitamin D. Genetic Epidemiology. 2013; 37(1): 92-98. https://doi.org/10.1002/gepi.21694

20. Fleet J.C., Schoch R.D. Molecular mechanisms for regulation of intestinal calcium absorption by vitamin D and other factors. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. 2010; 47(4): 181-195. https://doi.org/10.3109/10408363.2010.536429

21. Kutihin A.G., Yuzhalin A.E., Ponasenko A.V. Sovremennye tendencii statisticheskoy obrabotki dannyh i predstavleniya rezul'tatov v kandidatnyh genetiko-epidemiologicheskih issledovaniyah. Fundamental'naya i klinicheskaya medicina. 2017; 2(2): 77-82. https://doi.org/10.23946/2500-0764-2017-2-2-77-82

© nmicrk.editorum.ru
Support Powered by Editorum,  Instructions
Login or Create
* Forgot password?