Текст (PDF):
Читать
Скачать
В последнее время отмечается рост клинически значимых микст-инфекций - смешанных инфекций, которые совместно участвуют в патогенезе заболевания. Во врачебной практике все чаще встречается комбинированное воздействие патогенных микроорганизмов, обусловленное сложными межмикробными взаимоотношениями, подразумевающими повышение вирулентности и выработку резистентности к противомикробным препаратам [1, 2]. Менее значимо сочетанное поражение организма независимыми возбудителями - коинфекциями, где каждый из агентов имеет собственные механизмы развития заболевания и самостоятельно вызывает специфическую клиническую симптоматику. Клинически значимым становится назначение антибактериального лечения, что может обусловить ещё более выраженные нарушения микробиоценоза. Микробиом влагалища после одного, а нередко нескольких курсов антибиотикотерапии, формируется полимикробными ассоциациями [3, 4]. Часто активизируются другие микроорганизмы, например, внутриклеточные бактерии без клеточной стенки - уреаплазмы и микоплазмы, аэробные микроорганизмы и грибы, а также возбудители заболеваний, передающихся половым путем. По статистическим данным анализа показателей заболеваемости c 1994 по 1999 год, выявлено увеличение заболеваемости уреаплазмозом в 3,9 раза, бактериальным вагинозом - в 4,8 раз, урогенитальным кандидозом - в 3,2 раза по сравнению с предшествующими периодами. С 1999 года официальные статистические показатели заболеваемости по этим нозологиям отсутствуют, так как, в соответствии с Международной классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем (10-я редакция), уреаплазмоз, микоплазмоз (кроме Mycoplasma genitalium), бактериальный вагиноз, урогенитальный кандидоз, выведены из разряда инфекций, передающихся половым путем, и исключены из ежегодного статистического отчета. В последние годы невероятными темпами растет число явлений устойчивости микроорганизмов к антибактериальной терапии. Феномен антибиотикорезистентности в полной мере отвечает за затяжное течение урогенитальных заболеваний и влечет за собой рецидивирующий характер инфекций. Проблемой снижения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам уже несколько лет занимаются эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Нынешнюю ситуацию красноречиво описал в 2014 году Том Фриден (Tom Frieden), директор американских Центров по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, CDC): «...Каждый день, который мы не использовали, чтобы защитить антибиотики, сделает борьбу с антибиотикорезистентностью более трудной и дорогостоящей задачей в будущем. Устойчивость к лекарствам может подорвать как нашу способность бороться с инфекционными заболеваниями, так и работу значительной части современной медицины». [5]. Уже сейчас актуальны изменения микробиоценоза урогенитального тракта, связанные со следующими клиническими ситуациями: - хронический кандидозный вульвовагинит, резистентный к флуконазолу и связанный с наличием в микробиоценозе влагалища Candida non-albicans (C. glabrata, krusei, species и др.) [6, 7]; - микст-инфекции, сформированные грибами и условно-патогенными аэробными и анаэробными бактериями, формирующими биопленки, которые обладают «коллективной резистентностью» к антибактериальной терапии [1, 8, 9]; - рецидивирующий бактериальный вагиноз и выявляемые Atopobium vaginae, Gardnerella vaginalis, которые проявляют высокую устойчивость к 5-нитроимидазолам - традиционным средствам для лечения бактериального вагиноза, входящие в клинический протокол [10, 11]; - эндоцервициты, уретриты, воспалительные заболевания органов малого таза, обусловленные Mycoplasma genitalium, резистентной к лечению доксициклином и азитромицином, которые входили в стандартные схемы лечения микоплазмозов. [12,13,14] Антибиотики являются таргетными лекарственными препаратами, т.е. они прицельно воздействуют на ключевые звенья патогенеза, связываясь и повреждая свою мишень. Мишенью действия антибактериальных препаратов являются клеточные структуры, ответственные за работу ДНК бактерии. Органеллы человеческих клеток отличаются по строению и свойствам от аналогичных структур бактериальных клеток, являющихся мишенью для препарата, но под прицелом остается нормальная микрофлора человеческого организма. Исходя из этого, нельзя утверждать о наличии в природе идеально «таргетного» антибактериального препарата [15]. Кроме того, мы не можем предотвратить связывания части молекул антимикробного препарата с клетками макроорганизма, в связи с чем не исключается риск нежелательных реакций, таких как расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, нефротоксические и гепатотоксические нарушения, тератогенное действие, аллергические реакции. В основе развития реакций IgE-зависимых, проявляющихся клинически анафилактическим шоком, лежит цепь последовательной активации базофилов, тучных клеток и секреции биологически-активных веществ, медиаторов аллергии. Чаще аллергические реакции связаны с образованием иммунных комплексов преципитирующих антител к антимикробным средствам, имеющим сложное молекулярное строение, а также проявляются реакцией гиперчувствительности замедленного типа с сенсибилизацией Т-лимфоцитов. Некоторые антимикробные препараты могут способствовать образованию аутоаллергенов и стимуляции реакции аутоиммунного ответа. Наиболее рациональным способом решения данной проблемы в настоящее время является комбинированная терапия с двухэтапной схемой лечения и применением антивирулентных методов воздействия на межклеточные взаимоотношения в колониях микроорганизмов, формирующих биопленки. Первый метод лечения заключается в том, что после использования адекватно подобранной антибиотикотерапии проводится восстановление нормальной микрофлоры. Спектр применяемых методов очень разнообразен - от пробиотиков, использующихся в виде локальных или пероральных форм, до инстилляций во влагалище препаратов органических кислот. Данная схема имеет мощную доказательную базу в виде отечественных и зарубежных научных исследований [16]. Предложенный метод применения ультразвуковой кавитации антисептическими растворами с последующим восстановлением флоры влагалища препаратами лакто- и бифидобактерий является новым, специфическим, патогенетически обоснованным, воздействующим на кворумную сигнализацию между отдельными бактериями. На этапе санаторно-курортного лечения в гинекологии для восстановления нормальной флоры влагалища применяются пероральные и вагинальные формы лактобактерий, обладающие «сигнальными молекулами» межклеточного взаимодействия, препараты антисептиков, таких как хлоргексидин, а также физические факторы воздействия, применение пелоидов и минеральных вод, озонотерапии и другие методы физиолечения [17, 18, 19]. Наиболее часто в дополнение к медикаментозной терапии цервико-вагинальных инфекций используют низкочастотную ультразвуковую кавитацию. Ультразвук уже долгое время известен как эффективный физиотерапевтический фактор воздействия. Ультразвуковое воздействие может использоваться как в качестве монотерапии, так и в составе многокомпонентного лечения. Этот метод способствует снижению лекарственной нагрузки на организм и связанных с ней рисков возникновения побочных эффектов. Низкочастотная ультразвуковая кавитация обладает выраженным противовоспалительным и бактерицидным действием, а также стимулирует репаративные процессы и улучшает микроциркуляцию в тканях. С целью немедикаментозного лечения рецидивирующих цервицитов и вульвовагинитов, на базе ФГБУ «НМИЦ РК» Минздрава России применяется методика воздействия низкочастотных ультразвуковых колебаний и кавитированных лекарственных растворов на вульву, влагалище, шейку матки. Переменный электрический ток ультразвуковой частоты 25кГц, через пьезокерамический элемент акустического узла в ирригационном канале прибора кавитирует лекарственный раствор. Различают несколько способов обработки слизистых урогенитального тракта, из которых наиболее часто применяются бесконтактное распыление и барбатирование раствора. При бесконтактном воздействии образуются активные химические вещества, такие как перекись водорода, ионизированные молекулы раствора лекарственного вещества. Данный эффект метода используется для санации и обработки слизистых при воспалительных заболеваниях. При контактном методе воздействия, возникает эффект кавитационного барбатирования через промежуточную среду раствора, что способствует отделению некротического налета и фибриновых пленок от живых тканей, механическому разрушению микроорганизмов. Методика зарекомендовала себя как высокоэффективный способ воздействия при хронических эндометритах, экзо- и эндоцервицитах, вульвовагинитах. В санаторно-курортных условиях ультразвуковая кавитация с применением антисептических растворов является перспективным методом сочетанного воздействия с потенцирующими эффектами двух физических факторов. Курс воздействия включает 10-15 ежедневных процедур ультразвуковой кавитации раствором хлоргексидина биглюконата 0,05%, объемом 250-300 мл на каждую процедуру. Принимая во внимание снижение пула лакто- и бифидобактерий в следствие лечения традиционными схемами, в некоторых случаях, повторяющихся неоднократно с использованием антибактериальных препаратов различного спектра действия, применяются пробиотики, содержащие лиофилизированные группы лактобактерий, что соответствует двухэтапному методу лечения бактериального вагиноза, неспецифических или аэробных вагинитов и вульвовагинального кандидоза. После проведения антибактериальной и/или противогрибковой терапии, клинически обоснованным методом, предотвращающим возникновение хронической рецидивирующей иннфекции, является восстановление нормальной среды влагалища за счет применения препаратов пробиотиков [2]. Благоприятный эффект от применения влагалищных форм пробиотиков, наряду с прямым воздействием на микрофлору, заключается в стимуляции репаративных процессов в слизистой влагалища и шейки матки, повышении иммунологической реактивности и общей неспецифической резистентности организма. Нецелесообразно назначение препаратов пробиотиков без предварительной эрадикации условно-патогенных инфекционных агентов и устранения связанного с ними образования бактериальных пленок, ввиду выраженной конкурентности между ассоциированными микроорганизмами и штаммами лактобацилл, содержащихся в препаратах, в пользу условно-патогенной флоры [17]. Препарат, нормализующий флору влагалища содержит не менее 10^8 КОЕ живых ацидофильных лактобактерий NK1, NK2, NK5, NK12. Назначают препарат по 1 вагинальной капсуле два раза в день в течение 7 дней, вторым этапом после проведенного курса ультразвуковой кавитации раствором хлоргексидина биглюконата 0,05%. Описание клинического случая Пациентка А, 37 лет, поступила в отделение дневного стационара ФГБУ «НМИЦ РК» Минздрава России. Диагноз направившего учреждения: рецидивирующий вагинит, цервицит; эктопия шейки матки, уреаплазмоз, хронический эндометрит. Предъявляемые жалобы: гомогенные бело-серые густые выделения из половых путей с неприятным запахом, усиливающиеся после менструаций, отсутствие эффекта от лечения антибактериальными препаратами (метронидазол, клиндамицин, доксициклин, амоксициллин), отмечает периодический зуд и жжение в области вульвы. Гинекологический анамнез: Менструации с 14 лет, регулярные, умеренные, болезненные. Беременностей - 2, Роды - 1, Аборт - 1. Контрацепция - coitus interruptus, половой партнер один. Анамнез заболевания: обследуемая пациентка в течение двух лет отмечает периодически появляющиеся выделения из влагалища, неоднократно проводила лечение, назначенное гинекологом в женской консультации, включающее терапию местными препаратами, а также принимала два курса антибиотиков по 5-7 дней. После лечения отмечала незначительное улучшение в течение 1-2 менструальных циклов. В дальнейшем симптомы возвращались. Последние полгода положительного эффекта от терапии не наблюдает. Планирует беременность в течение 6 месяцев, половая жизнь регулярная без контрацепции. По данным клинического осмотра: при осмотре влагалища и шейки матки в зеркалах выявлены обильные гомогенные бело-серые выделения с неприятным запахом (рис.1), рН-5,5 при определении индикаторной полоской (рис. 2). При микроскопии мазка выделений из влагалища в нативном препарате выявлены «Ключевые клетки» - зрелые эпителиальные клетки с адгезированными на них микроорганизмами (рис. 3). Рис. 1. Осмотр вульвы, влагалища, шейки матки в зеркалах пациентки А Fig. 1. Examination of the vulva, vagina, cervix in the mirrors of patient A Рис. 2. Определение рН влагалища индикаторной полоской у пациентки А Fig. 2. Determination of the vaginal pH by an indicator strip in patient A Рис. 3. Нативный мазок на флору «ключевые клетки» в мазке у пациентки А Fig. 3 Native smear on the “key-cells” flora in the smear of patient A Бактериологическое исследование генитальной флоры (Таблица 1) с определением чувствительности к антибиотикам (Таблица 2) выявило рост Ureaplasma spp., Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus. Таблица 1. Бактериологическое исследование генитальной флоры у пациентки А Table 1. Bacteriological examination of the genital flora in patient A. Микроорганизмы Microorganisms Количество, КОЕ/мл Quantity, КОЕ / ml Ureaplasma spp. <10⁴ Staphylococcus aureus >10⁶ Таблица 2. Определение чувствительности к антибиотикам выделенной условно-патогенной флоры (Staphylococcus aureus) Table 2. Determination of antibiotic sensitivity of the isolated opportunistic flora (Staphylococcus aureus) Наименование Name Чувствительность Sensitivity Азитромицин Azithromycin R Джозамицин Josamycin S Доксициклин Doxycycline R Клиндамицин Clindamycin R Офлоксацин Ofloxacin I Пристинамицин Pristinamycin S Тетрациклин Tetracycline I Эритромицин Erythromycin I ** S - чувствителен, I -умеренно-устойчив, R - устойчив. ** S - sensitive, I - moderately stable, R - stable. После полученных результатов обследования пациентке была назначена низкочастотная ультразвуковая кавитация (НЧУЗК) водным раствором хлоргексидина биглюконата 0,05% 200мл на 1 процедуру, общим количеством 10 процедур (рис. 5), с последующим применением препарата лиофилизированной культуры лактобактерий L.casei rhamnosus Doderleini по 1 капсуле интравагинально в течение 14 дней. Рис. 5. Процедура НЧУЗК раствором хлоргексидина шейки матки пациентки А Fig. 5. Procedure for ultrasonic cavitation with a chlorhexidine solution of the cervix of the patient A После проведенного курса лечения отмечалось субъективное улучшение состояния, нормализация микрофлоры влагалища по данным влагалищного мазка, нормализация рН 4,5 по данным индикаторной полоски кольпо-теста (рРис.6). Рис. 6. Состояние вульвы, влагалища, шейки матки после проведенного курса лечения Fig. 6. Condition of the vulva, vagina, cervix after the course of treatment Повторный бактериологический посев не дал роста выявленных ранее условно-патогенных микроорганизмов, отмечался рост Lactobacillus spp. 10^4 КОЕ/мл. Пациентка обратилась через 3 и 6 месяцев после лечения. Жалоб не предъявляла. По данным гинекологического осмотра в зеркалах: слизистая шейки матки и влагалища без патологических изменений, выделения слизистые, скудные. Мазок на флору - в норме. При бактериологическом исследовании отмечался рост Lactobacillus spp. 10^8 КОЕ/мл, Bifidobacterium spp. 10^6 КОЕ/мл. Заключение Антивирулентная комплексная терапия методом низкочастотной ультразвуковой кавитации водным раствором хлоргексидина биглюконата 0,05% в сочетании с применением лиофилизированной культуры лактобактерий L.casei rhamnosus Doderleini интравагинально, несомненно обладает огромным количеством преимуществ перед стандартной медикаментозной терапией. Этот метод является современным малоинвазивным, безболезненным, патогенетически обоснованным с высоким уровнем эффективности и безопасности, с высоким уровнем доказательности. Благодаря выраженным полученным клиническим эффектам, низкочастотная ультразвуковая кавитация может быть альтернативой лечебных схем антибактериальной терапии и применяться в условиях выявленной антибиотикорезистентности. Благоприятные исходы лечения урогенитальных инфекций, подтверждаемые результатами научных исследований отечественных и зарубежных ученых, диктуют необходимость введения процедуры ультразвуковой кавитации не только в условиях санаторно-курортного комплекса, но и в амбулаторное звено поликлиник и женских консультаций. Таким образом, клинические наблюдения и полученные данные позволили нам сформулировать следующие выводы: 1. при оценке эффективности комплексной двухэтапной терапии методом ультразвуковой кавитации раствором хлоргексидина глюкуроната и последующего применения пробиотиков в клиническом случае рецидивирующего вульвовагинита и цервицита, вызванных антибиотикорезистентными инфекциями выявлено отсутствие рецидивов в течение 6 месяцев после проведенного лечения; 2. комплексная противорецидивная терапия в наблюдаемом клиническом случае не приводила к возникновению бактериального вагиноза и аэробного вагинита в отдаленном периоде после купирования рецидивов; 3. применение комплексной противорецидивной терапии у обследуемой пациентки не сопровождалось появлением побочных реакций и нежелательных явлений; 4. применяемая комплексная противорецидивная терапия способствовала исчезновению урогенитальных инфекций и активации роста лактобактерий в вагинальной среде у обследуемой пациентки, что может являться основанием для формирования клинической модели проекта научно-клинического исследования; 5. полученные данные в клинических наблюдениях являются основанием для проведения рандомизированного научного клинического исследования с целью повышения критериев доказательности и обоснования клинической эффективности метода, с возможностью транслирования комплексной противорецидивной терапии антибиотикорезистентных инфекционных заболеваний для применения в гинекологической практике.
