На нашем сайте используются cookie-файлы. Продолжая пользоваться данным сайтом, вы подтверждаете свое согласие на использование файлов cookie в соответствии с настоящим уведомлением и Пользовательским соглашением.
Отправить рукопись
Главная / Журналы / Вестник восстановительной медицины / Том 2020 Номер 3 / РОЛЬ КЛОНАЛЬНОГО ГЕМОПОЭЗА В РАЗРАБОТКЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ПРОГРАММ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
РОЛЬ КЛОНАЛЬНОГО ГЕМОПОЭЗА В РАЗРАБОТКЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ПРОГРАММ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
Отправить рукопись Скачать PDF
Текст
Цитировать
Цитирований:

РОЛЬ КЛОНАЛЬНОГО ГЕМОПОЭЗА В РАЗРАБОТКЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ПРОГРАММ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
Демидов О Н 1
Шакула А В 2
Гулеватый Г В 3
Соболев А В 4
Авторы:
1.  Институт цитологии Российской академии наук; Национальный медицинской исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России

2.  Национальный медицинский исследовательский центр реабилитации и курортологии

3.  Санаторно-курортный комплекс «Подмосковье» Минобороны России

4.  Санаторно-курортный комплекс «Подмосковье» Минобороны России

Тип:
Статья
DOI:
https://doi.org/10.38025/2078-1962-2020-97-3-45-49
Страницы:
с 45 по 49
Статус:
Опубликован
Получено:
27.06.2020
Одобрено:
27.06.2020
Опубликовано:
27.06.2020
Классификаторы:
УДК 616-092.18 Клетка в общей патологии. Патологическая физиология клетки
Язык материала:
русский
Ключевые слова:
гемопоэтическая система, клональный гемопоэз, патология сердечно-сосудистой системы, диагностика, лечение и реабилитация
Аннотация и ключевые слова
Аннотация (русский):
В последнее время, в связи со значительным усовершенствованием и удешевлением технологии полногеномного секвенирования нового поколения, стало возможным выявлять приобретенные мутации в отдельных клетках гемопоэтической системы. Это привело к обнаружению клонов гемопоэтических клеток с приобретенными мутациями в определенных генах у лиц среднего и пожилого возраста и дало возможность охарактеризовать новое предпатологическое состояние - клональный гемопоэз. Под клональным гемопоэзом понимают появление и клональную экспансию клеток гемопоэтической системы с генетическими изменениями, дающими этим клеткам определенные преимущества в пролиферации и/или устойчивость к неблагоприятным факторам по сравнению с остальными гемопоэтическими клетками. Данный феномен обнаруживается в основном у индивидуумов после 55 лет и практически не встречается у лиц молодого возраста. В указанном возрасте у большинства индивидуумов присутствуют признаки патологии сердечно-сосудистой системы той или иной степени выраженности. В предлагаемом вашему вниманию обзоре рассматривается некоторые аспекты возможного влияния клонального гемопоэза на заболевания сердечно-сосудистой системы.

Ключевые слова:
гемопоэтическая система, клональный гемопоэз, патология сердечно-сосудистой системы, диагностика, лечение и реабилитация
Текст
Текст (PDF): Читать Скачать
Развитие системы реабилитации больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в лечебных учреждениях Российской Федерации занимает одно из важных мест в современной реформе здравоохранения и позволяет существенно повысить эффективность внедрения современных диагностических и реабилитационных технологий [1, 2, 3]. Одним из перспективных методов ранней диагностики рисков возникновения сердечно-сосудистых заболеваний является поиск часто встречаемых генов с мутациями при клональном гемопоэзе. Секвенирование нового поколения стало широко внедряться в клиническую практику, начиная с первых лет XXI века. В отличие от классического метода секвенирования нуклеиновых кислот по Сангеру, секвенирование нового поколения (next generation sequencing, NGS) позволило выявлять мутации, даже если они присутствуют лишь в незначительном количестве клеток изучаемого образца ткани [4, 5]. Так, если для обнаружения мутации классическим секвенированием по Сангеру около 20% клеток в образце ткани должны нести данную мутацию в своем геноме, то секвенирование нового поколения позволяет определить мутацию, когда мутированная аллель встречается у 1% клеток и менее. Преимущества секвенирования нового поколения значительно расширили наши знания о спектре мутаций, встречающихся в опухолях, и подтвердило теорию гетерогенности опухолевой ткани, когда в одной и той же опухоли выявляются опухолевые клетки, несущие различный спектр мутаций [6]. Кровь является наиболее доступным и наиболее часто исследуемым образцом для лабораторного анализа. Неудивительно, что вслед за полногеномным анализом опухолевой ткани, с начала 2000-х годов накопился большой объем данных по анализу клеток крови методом секвенирования нового поколения. Биоинформатический анализ данных результатов показал, что в клетках крови как здоровых людей, так и пациентов с различными заболеваниями, присутствуют клоны клеток, несущих ту или иную мутацию. Наличие подобных клонов с мутациями строго коррелировало с возрастом обследуемого. В возрастной группе от 20 до 45 лет практически не удается обнаружить изменений в геноме клеток крови, в то время как у лиц старше 55 лет клональный гемопоэз выявляется в 10% и более. Под клональным гемопоэзом понимают стабильное обнаружение в не менее 2% клеток крови, генетически модифицированной аллели того или иного гена/ генов, что может приводить к изменениям функций гена и его продуктов, но не сказывается значительно на морфологии клеток. При этом наличие подобных клонов клеток крови само по себе не вызывает немедленно выраженного патологического состояния и появления клонов клеток с мутацией без нарушения клеточной морфологии и без патологических изменений. Со временем клоны клеток с мутациями могут послужить резервуаром для возникновения новых дополнительных мутаций и постепенного возникновения онкологического заболевания. Также следует отметить, что мутации в определенных генах могут менять функции клеток крови, что в свою очередь может оказывать влияние на протекание сопутствующих, в том числе сердечно-сосудистых, заболеваний. Спектр генов с мутациями при клональном гемопоэзе Современные методы секвенирования позволили выявлять мутации в одном или одновременно в нескольких генах, присутствующие даже в небольшом числе клеток анализируемого образца, на больших популяциях людей. Так, в исследовании Джулио Дженовезе с соавторами (2014) были проанализированы результаты полногеномного секвенирования образцов клеток периферической крови более чем 12 тысяч лиц, не отобранных специально по причине наличия онкологического заболевания или гематологических аномалий. Как и ожидалось, признаки клонального гемопоэза были обнаружены у 10% лиц старше 65 лет и только у 1% лиц моложе 50 лет [7]. Список наиболее часто встречаемых генов с мутациями при клональном гемопоэзе приведен в таблице 1. Taблица 1. Перечень наиболее часто мутированных генов при клональном гемопоэзе Table 1. The list of the most frequently mutated genes in clonal hematopoiesis № Название гена/ Gene name Функция продукта гена/ Gene function 1. DNMT3A ДНК (цитозин-5)-метилтрансфераза 3A DNA (cytosine-5-)-methyltransferase 3 alpha 2. ASXL1 Белок эпигенетической регуляции экспрессии генов группы поликомбов Polycomb protein, epigenetic regulator of gene expression 3. TET2 Метил-цитозин диоксигеназа 2 Methylcytosine dioxygenase 2 4. JAK2 Янус киназа 2 Janus kinase 2 5. PPM1D Mg2+/Mn2+ -зависимая белковая фосфтаза 1D Mg2+/Mn2+ -dependent protein phosphatase 1D 6. SF3B1 Сплайсинг фактор 3В субъединица 1 Splicing factor 3b subunit 1 7. SRSF2 Серин-аргининовый сплайсинг фактор 2 Serine-arginine rich splicing factor 2 8. TP53 Транскрипционный фактор р53 Transcriptional factor р53 9. CBL Е3- убиквитин лигаза Е3- ubiquitin ligase 10. MYD88 Адаптерный белок толл-подобных рецепторов Adaptor protein of the Toll-like receptor При проведении подобного исследования на образцах клеток периферической крови фокусной группы онкологических больных без наличия признаков онкогематологической патологии частота встречаемости генов с мутациями менялась, и на лидирующие позиции выходили гены, вовлеченные в клеточный ответ на повреждение ДНК, такие как PPM1D, TP53, ATM [8]. Как следует из таблицы 1, на первом месте по частоте встречаемости в большинстве работ по клональному гемопоэзу находится ген деметилазы DNMT3A. Второе место обычно делят гены TET2 и ASXL1. Третье-четвертое место в ряде работ отводится гену серин-треониновой фосфатазы PPM1D. Мутации в гене PPM1D чаще всего обнаруживают, если в анамнезе обследуемого упоминается история применения химиотерапевтических препаратов. Влияние клонального гемопоэза на заболевания сердечно-сосудистой системы Присутствие описанных выше мутаций в клетках крови может оказывать значительное влияние на сердечно-сосудистую систему и изменять протекание заболеваний. Клональный гемопоэз приводит не только к онкологическим заболеваниям, но также к болезням сердечно-сосудистой и аутоиммунной систем, сокращает продолжительность жизни [9]. Количество нарушений в геноме клеток крови увеличивается с возрастом [10, 11]. Сравнение стволовых клеток крови старых и молодых мышей показало, что у старых особей в костном мозге наблюдается большее количество клонов - это указывает на повышенную скорость мутирования [12]. Уровень клонального гемопоэза коррелирует с повышенной смертностью [13]. Это говорит о том, что клональный гемопоэз влияет на все системы организма. Действительно, была показана связь клонального гемопоэза с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, атеросклероза. Риск коронарной болезни сердца и инфаркта миокарда увеличивался в 4 раза, по сравнению с пациентами без значительного клонального гемопоэза [14]. Важно подчеркнуть, что к развитию сердечно-сосудистых заболеваний приводили мутации, вызывающие рак крови - DNMT3A, JAK2, ASXL1 и TET2. У больных-носителей этих мутаций сосуды были более кальцинированы, что является признаком развивающегося атеросклероза. Вероятно, это происходило из-за нарушений функций макрофагов, которые при наличии мутации TET2, экспрессируют повышенный уровень цитокинов, например, интерлейкина 1β. В свою очередь, это приводит к воспалению и образованию склеротических бляшек. Показано, что в случае, если к мышиной модели атеросклероза (low-density lipoprotein receptor-deficient (Ldlr-/-) пересаживали клетки костного мозга, мутантные по гену TET2, размер склеротических бляшек значительно увеличивался [15]. На протяжении долгого времени мы занимаемся изучением функций гена PPM1D. Нами была установлена роль данного гена в развитии воспалительных заболеваниях и в онкогенезе [16, 17, 18, 19]. Помимо важности PPM1D в онкологии, было установлено, что PPM1D играет важную роль в атеросклерозе, причем его роль реализуется посредством регуляции образования «пенных» клеток (foam cells) атеросклеротической бляшки [20]. В связи с частой встречаемостью мутаций PPM1D при клональном гемопоэзе [21, 22] и вовлеченностью гена в регуляцию иммунных функций [23], перспективным направлением исследований является изучение влияния подвергшихся изменениям клеток иммунной системы с измененными функциями на протекание болезней сердечно-сосудистой системы. На рисунке 1 показана схема расположения мутаций в данном гене. Рис 1. Структура гена и белка PPM1D с указанием положения мутаций, ассоцированных с клональным гемопоэзом. Fig 1. The structure of PPM1D gene and protein with indication of position of Clonal Hematopoiesis- associated mutations. Как видно на рисунке, мутации, укорачивающие экспрессирующийся белок, располагаются в пятом и шестом экзонах, кодирующих регуляторный домен фосфатазы, что приводит к исчезновению сайтов полиубиквитирования (Ub), являющихся сигналом для протеасомной деградации белка. Таким образом, белок стабилизируется и присутствует в клетке в больших концентрациях, чем в норме. Заключение Таким образом, под клональным гемопоэзом понимают не предлейкозное состояние как, например, миелодисплазийный синдром, а состояние с неопределенным потенциалом (clonal hematopoiesis with indeterminant potential, CHIP), при котором появляются мутации в клетках, способные привести к развитию заболевания. Но это зависит от ряда факторов, в том числе и появления de novo сопутствующих генетических изменений, что большинстве случаев не происходит, и клональный гемопоэз априори не завершается патологическим состоянием. Следовательно, клональный гемопоэз - это потенциальное предпатологическое состояние, оказывающее эффект на сердечно-сосудистую систему. Присутствие CHIP в периферических клетках крови связано с повышенным риском возникновения атеросклероза, что необходимо учитывать при разработке индивидуального протокола диагностики, лечения и реабилитации кардиологических больных [24, 25]. Благодарности: Публикация подготовлена при содействии РНФ, грант № 19-75-20128
Список литературы

1. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Иванова Г.Е. и др. Пилотный проект «Развитие системы реабилитации больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в лечебных учреждениях Российской Федерации». Результаты трехлетнего наблюдения. Вестник восстановительной медицины. 2016; 4(74): 2-11.

2. Щегольков А.М., Овчинников Ю.В., Анучкин А.А. и др. Медицинская реабилитация больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования с учетом их адаптационного потенциала. Вестник восстановительной медицины. 2018; 5(87): 8-15.

3. Князева Т.А., Никифорова Т.И., Еремушкин М.А. и др. Повышение эффективности кардиореабилитации включением методов метаболической адаптации к ишемии миокарда. Вестник восстановительной медицины. 2019; 3(91): 34-39.

4. Arsenic R, Treue D, Lehmann A, Hummel M, Dietel M, Denkert C, Budczies J. Comparison of targeted next-generation sequencing and Sanger sequencing for the detection of PIK3CA mutations in breast cancer. BMC Clin Pathol. 2015; 15: 20-28. DOIhttps://doi.org/10.1186/s12907-015-0020-6.

5. Бархатов И.М., Предеус А.В, Чухловин А.Б. Секвенирование нового поколения и области его применения в онкогематологии. Онкогематология. 2016; 11(4): 56-63. DOIhttps://doi.org/10.17650/1818-8346-2016-11-4-22-32.

6. Choi S, Chu J, Kim B, Ha SY, Kim ST, Lee J, Kang WK, Han H, Sohn I, Kim KM. Tumor Heterogeneity Index to Detect Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Amplification by Next-Generation Sequencing: A Direct Comparison Study with Immunohistochemistry. J Mol Diagn. 2019; 21(4): 612-622. DOIhttps://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2019.02.007.

7. Genovese G, Kähler AK, Handsaker RE, Lindberg J, Rose SA, et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med. 2014; 371(26): 2477-2487. DOIhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1409405.

8. Coombs CC, Zehir A, Devlin SM, Kishtagari A, Syed A, et al. Therapy-Related Clonal Hematopoiesis in Patients with Non-hematologic Cancers Is Common and Associated with Adverse Clinical Outcomes. Cell Stem Cell. 2017; 21(3): 374-382. DOIhttps://doi.org/10.1016/j.stem.2017.07.010.

9. Jan M, Ebert B, Jaiswal S. Clonal hematopoiesis. Seminars in Hematology. 2017; 54(1): 43-50. DOIhttps://doi.org/10.1053/j.seminhematol.2016.10.002.

10. Shlush LI. Age-related clonal hematopoiesis. Blood. 2018; 131(5): 496-504. DOI: 0.1182/blood-2017-07-746453.

11. Zink F, Stacey SN, Norddahl GL, Frigge ML, Magnusson OT, et al. Clonal hematopoiesis, with and without candidate driver mutations, is common in the elderly. Blood. 2017; 130(6): 742-752. DOIhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-02-769869.

12. Verovskaya E, Broekhuis MJ, Zwart E, Ritsema M, van Os R, de Haan G, Bystrykh LV. Heterogeneity of young and aged murine hematopoietic stem cells revealed by quantitative clonal analysis using cellular barcoding. Blood. 2013; 122(4): 523-532. DOIhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-01-481135

13. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, Manning A, Grauman PV, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014; 371(26): 2488-2498. DOIhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1408617.

14. Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, Gibson CJ, Bick AG, et al. Clonal Hematopoiesis and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017; 377(2): 111-121. DOIhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1701719.

15. Fuster JJ, MacLauchlan S, Zuriaga MA, Polackal MN, Ostriker AC, et al. Clonal hematopoiesis associated with TET2 deficiency accelerates atherosclerosis development in mice. Science. 2017; 355(6327): 842-847. DOIhttps://doi.org/10.1126/science.aag1381.

16. Grigorash BB, Uyanik B, Kochetkova EY, Goloudina AR, Demidov ON. Wip1 inhibition leads to severe pro-inflammatory phenotype in skin in response to chemical irritation. J Dermatol Sci. 2017; 87(1): 85-88. DOIhttps://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2017.03.021.

17. Goloudina AR, Kochetkova EY, Pospelova TV, Demidov ON. Wip1 phosphatase: between p53 and MAPK kinases pathways. Oncotarget. 2016; 7(21): 31563-31571. DOIhttps://doi.org/10.18632/oncotarget.7325.

18. Demidov ON, Kek C, Shreeram S, Timofeev O, Fornace AJ, et al. The role of the MKK6/p38 MAPK pathway in Wip1-dependent regulation of ErbB2-driven mammary gland tumorigenesis. Oncogene. 2007; 26(17): 2502-2506. DOIhttps://doi.org/10.1038/sj.onc.1210032.

19. Demidov ON, Timofeev O, Lwin HN, Kek C, Appella E, et al. Wip1 phosphatase regulates p53-dependent apoptosis of stem cells and tumorigenesis in the mouse intestine. Cell Stem Cell. 2007; 1(2): 180-190. DOIhttps://doi.org/10.1016/j.stem.2007.05.020.

20. Le Guezennec X, Brichkina A, Huang YF, Kostromina E, Han W, Bulavin DV. Wip1-dependent regulation of autophagy, obesity, and atherosclerosis. Cell Metab. 2012; 16(1): 68-80. DOIhttps://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.06.003.

21. Ruark E, Snape K, Humburg P, Loveday C, Bajrami I, et al. Mosaic PPM1D mutations are associated with predisposition to breast and ovarian cancer. Nature. 2013; 493(7432): 406-410. DOIhttps://doi.org/10.1038/nature11725.

22. Hsu JI, Dayaram T, Tovy A, De Braekeleer E, Jeong M, et al. PPM1D Mutations Drive Clonal Hematopoiesis in Response to Cytotoxic Chemotherapy. Cell Stem Cell. 2018; 23(5): 700-713. DOIhttps://doi.org/10.1016/j.stem.2018.10.004.

23. Uyanik B, Grigorash BB, Goloudina AR, Demidov ON. DNA damage-induced phosphatase Wip1 in regulation of hematopoiesis, immune system and inflammation. Cell Death Discov. 2017; 3: 17018-17022. DOIhttps://doi.org/10.1038/cddiscovery.2017.18.

24. Жученко Н.А., Титель Ю.Б., Якоб О.В., Хаммад Е.В., Асанов А.Ю. Генетическое тестирование - основа предиктивно-персонализированной медицины. Вестник восстановительной медицины. 2013; 5(57): 57-66.

25. Труханов А.И., Скакун С.Г., Гречко А.В. Современная роль персонифицированной цифровой медицины в развитии медицинской реабилитации. Вестник восстановительной медицины. 2018; 1(83): 2-13.

© nmicrk.editorum.ru
Политика защиты и обработки персональных данных Поддержка Powered by Editorum,  Инструкции
Войти или Создать
* Забыли пароль?