Text (PDF):
Read
Download
Старение населения является серьезной социально-экономической проблемой, как в России, так и во всем мире. Согласно демографическому прогнозу Института демографии ВШЭ, население России к 2035 году сократится на 1,7 млн человек, число трудоспособных граждан - на 5,4 млн человек. При этом численность экономически активного населения снизится на 2,8 млн человек к 2035 году. Старение населения будет тормозить темпы роста ВВП на 0,23 п.п. в среднем каждый год с 2019-го по 2025-й, несмотря на повышение возраста выхода на пенсию [1]. В связи с этим, в современном здравоохранении значительное внимание уделяется научным разработкам, посвященным работе над предупреждением возникновения преждевременного старения и лечения возрастных заболеваний. С каждым годом все большее количество врачей и ученых обращают свой взор на данную проблематику [2]. Одним из многообещающих подходов является направленное действие на ключевые молекулярные механизмы старения: активация адаптивных систем и подавление патологических процессов клеток организма [3]. На данный момент существует определенная проблема в терминологии, когда мы говорим о старении. В англоязычной литературе выделяют два основных термина - «senescence» и «aging», которые при переводе на русский язык означают «старение». При использовании термина «aging» имеется в виду общие изменения, не все из которых являются неблагоприятными. Термином «senescence» обозначают возрастные изменения организма, вызванные естественным биологическим течением времени, которые, в свою очередь, неблагоприятно влияют на его функции, иными словами - дегенеративные изменения. В отечественной литературе термином «aging» обозначается нормальное (физиологическое старение), а термином «senescence» - патологическое старение [4]. Для обозначения остановки клеточных делений часто употребляют словосочетание «cellular senescence». Программа ООН по исследованию старения в XXI веке, принятая на Валенсийском геронтологическом форуме и утвержденная Всемирной ассамблеей ООН по старению, уделяет большое внимание биомедицинским приоритетам, направленным на изучение фундаментальных механизмов старения и факторов долголетия [4]. Теория старения При старении все изменения происходят на клеточном, молекулярном, тканевом и организменном уровнях. Согласно существующим теориям, все изменения при старении помимо внешних видимых проявлений происходят на молекулярном, клеточном, тканевом и организменном уровнях. К основным клеточным и молекулярным признакам старения можно отнести: нестабильность генома, на который оказывают влияние экзогенные (физические, химические и биологические) факторы, а также эндогенные процессы (свободные радикалы, спонтанные гидролитические реакции и спонтанные ошибки при репликации ДНК); укорочение теломер; эпигенетические альтерации; нарушение протеостаза под воздействием эндогенного и экзогенного стресса; нарушение распознавания питательных веществ, например, инсулинорезистентность в результате снижения уровней GH и IGF-1; митохондриальную дисфункцию со снижением активности дыхательной цепи; клеточное старение с накоплением продуктов сенестентных клеток; истощение пула стволовых клеток и как следствие снижение регенеративного потенциала тканей; изменение межклеточного взаимодействия [5]; жесткость внеклеточного матрикса, включая стохастическую неферментативную модификацию долгоживущих макромолекул [6, 7]; активация ретротранспозонов и хроническое воспаление как результат чрезмерной активации врожденной иммунной системы патогенами, эндогенными обломками клеток, провоспалительными эндогенными агентами, а также избыточными макронутриентами и микробиотой кишечника [8]. Таким образом, патологические изменения на молекулярном и клеточном уровнях являются триггером для запуска механизмов старения, приводящих к возникновению возраст-ассоциированных заболеваний и нарушению функций организма. Для достижения активного долголетия важным является внедрение новых методов воздействия, нацеленных на механизмы старения с целью снижения биологического возраста человека. Одними из наиболее доступных для анализа биомаркерами старения можно назвать показатели биохимического анализа крови [10]. Например, известно, что с возрастом повышается уровень ЛПНП, триглицеридов, гомоцистеина и других биомаркеров, отражающих состояние здоровья организма. Биомаркеры старения В настоящее время активно разрабатываются новые подходы к этиотропному лечению хронических возраст-ассоциированных заболеваний, таких как нейродегенеративных и сердечно-сосудистых патологий. Одним из подходов может стать лечение возраст-зависимых патологий под контролем биомаркеров старения. Биомаркеры возраст-ассоциированных заболеваний, характеризующие определенное заболевание, носят более специфический и клинический характер по сравнению с биомаркерами старения, которые могут не иметь определенной клинической специфики. На данный момент не существует определенного универсального биомаркера, характеризующего процесс старения, в связи с чем актуальным является разработка комплексных панелей оценки биологического возраста. Таким образом, одной из главных задач современной геронтологии является создание совокупного подхода к терапии возраст-ассоциированных заболеваний не только отдельных признаков старения, но и включая вмешательство в механизмы патогенеза на всех уровнях организации [3]. При проведении сравнительного анализа, включающего оценку уровня доказательности, анализ надежности и информативности данных биомаркеров старения, наиболее часто используемых в клинических и исследовательских целях, Hartman A. с коллегами сформировал следующие группы биомаркеров старения [11]: - показатели сердечно-сосудистой системы: АД, ЧСС, исследование гомоцистеина в плазме крови (повышенный уровень >14 нмоль/л) и др.; - маркеры метаболических процессов: холестерин, ЛПВП (уровень менее 40 мг/дл ассоциирован с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, данный параметр может быть полоспецифичным), ЛПНП (нормальные значения ниже 130 мг/дл), триглицериды (нормальные значения при исследовании натощак ниже 150 мг/дл), глюкоза (нормальные значения 70-99 мг/дл), лептин, а также антропометрические данные - вес, ИМТ, индекс талия/бёдра (waist-to-hip ratio); - маркеры воспаления, иммунитета и инфекции: C-реактивный белок (СРБ) (повышенный уровень 3-10 мг/дл ассоциирован с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-10, интерлейкин 1 бета (ИЛ-1b), фибриноген, альбумин (уровень менее 3,9 мг/дл ассоциирован с повышенным риском сердечного приступа, инсульта, функционального снижения у людей старшего возраста), сывороточный белок амилоида A, цитомегаловирус, Т-хелперы и др.; - маркеры нейродегенеративных изменений центральной нервной системы (ЦНС): амилоид β42, тау-белок, F2-изопростаны и др.; - маркеры гиперактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы: кортизол (при измерении в крови нормальные значения 6-23 мг/дл), дегидроэпиандростерон (DHEA), инсулиноподобный фактор роста 1 (Insulin-like Growth Factor-1). Повышение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси с возрастом приводит к значительной надпочечниковой стимуляции и неконтролируемому гормональному всплеску с последующим истощением (синдром хронической усталости), что в дальнейшем может сказаться на развитии дисрегуляции иммунной системы и дисбиоза [12]; - маркеры симпатической нервной системы: норэпинефрин, адреналин; - маркеры функций органов: креатинин (при измерении в крови нормальные значения <1.5 мг/дл для мужчин и <1.4 мг/дл для женщин), цистатин С (этот маркер может быть более чувствительным, чем креатинин, при оценке функции почек, а также является предиктором сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и хронической почечной патологии), исследование методом ЭКГ и др [13]; - маркеры оксидативного стресса и антиоксиданты; - генетические маркеры: аллельные варианты гена аполипопротеина E; полиморфизм генов, кодирующих ангиотензинпревращающий фермент; мутации митохондриальной ДНК; длина теломеров и др. Методы профилактики преждевременного старения Основным подходом в профилактике преждевременного старения является использование фармакологических и нефармакологических методов. Правильное интуитивное питание, связанное с ограничением калорийности пищи, и регулярная физическая активность являются достаточно изученными методами, доказавшими свою эффективность. Наряду с нефармакологическими методами описано большое количество медикаментозных препаратов и биологически активных добавок, которые в эксперименте in vitro продемонстрировали свое влияние на многие молекулярные и клеточные процессы старения. Наиболее распространенным типом интервенций для современной медицины является использование геропротекторов, в том числе и перепрофилированных лекарственных средств. Для разработки принципов и подходов к их систематизации и валидации учеными в области информационных технологий и геронтологами была создана информационно-аналитическая база Geroprotectors.org [14]. Наиболее выраженным эффектом обладают препараты, направленные на снижение активности взаимосвязанных со старением сигнальных каскадов [15]. В международной базе данных клинических исследований ClinicalTrials.gov Гонсалес-Фрейре М. и соавторами был проведен детальный анализ препаратов с геропротекторным потенциалом. Авторы выделяют узко специфические препараты, воздействующие на разные механизмы клеточного старения, включая сигнальные пути ростовых факторов, омолаживающих факторов GDF11 и GDF8, процессы углеводного и жирового метаболизма, а также инсулин зависимые процессы, сиртуины и элементы NAD+-зависимых путей, реакции белкового синтеза и метаболизма аминокислот, эпигенетические факторы и т.д. [14]. По результатам данной работы можно сделать вывод, что большинство героптотекторов, нацеленных на продление жизни модельных организмов, являются миметиками снижения калорийности питания. Таким образом, снижение калорийности, лечебное голодание и физическая нагрузка относятся к интервенциям с наиболее исследованной и эффективной доказательной базой, на втором месте по уровню доказательности и наличию научной базы можно выделить метформин, ресвератрол и прекурсоры NAD+ [16]. Альтернативными методами терапии старения, помимо использования геропротекторов, можно назвать клеточное репрограммирование, терапию стволовыми клетками и методы экстракорпоральной гемокоррекции. Особое внимание уделяют работам в сфере клеточных технологий, посвященных генетическому перепрограммированию, а также применению факторов роста и цитокинов для оказания паракринного эффекта на тканеспецифичные стволовые клетки [17, 18]. Воодушевляющие результаты были получены как iv vitro на культуре клеток, так и in vivo на модели стареющих и прогероидных мышах, где получилось замедлить процесс изменения эпигенетических биомаркеров старения. В ряде случаев у животных отмечалось повышенное опухолеобразование, кроме того, не во всех исследованиях учитывались долгосрочные эффекты перепрограммирования [19, 20]. Тем не менее, трансплантация перепрограмированных стволовых клеток костного мозга облегчало течение возраст-ассоциированных заболеваний у экспериментальных животных [22]. Следует отметить генную терапию, индуцирующую теломеразную активность, и комплексную генотерапию (FGF21 + + αKlotho + sTGFβR2) [23], а также монотерапию Klotho [24], которые способны замедлять течение различных возраст-зависимых заболеваний. Также, в условиях эксперимента было отмечено, что переливание плазмы крови от молодых доноров старым значительно снижает метиломный биологический возраст образцов тканей [25] Таким образом, в силу малой инвазивности, метод экстракорпоральной гемокоррекции рассматривается в качестве потенциально перспективного метода терапии возрастных изменений. Экстракорпоральная гемокоррекция в антивозрастной медицине Детоксикация, реокоррекция и иммунокоррекция - одни из базовых подходов антивовозрастной медицины. Среди них известен своей эффективностью метод экстракорпоральной гемокоррекции. В частности, применение лечебного плазмафереза как эфферентного метода гемокоррекции, позволяет нормализовать качественный состав крови за счет снижения концентрации эндо- и экзотоксинов (в том числе, продуктов перекисного окисления липидов, например, малонового диальдегида); активного дренажного действия, заключающегося в движении интерстициальной жидкости вместе с продуктами распада по градиенту концентрации (с целью сохранения баланса концентраций различных веществ во внутриклеточном, межклеточном и внутрисосудистом пространстве); восстановление чувствительности рецепторов клеток к восприятию биологических молекул (включая такие гормоны как инсулин, тестостерон, эстрогены и т.д.) [26]. До настоящего времени в рамках антивозрастной медицины в России предлагаемый метод не применялся. Проведенный анализ литературы свидетельствует о том, что на сегодняшний день в мире накоплен положительный опыт применения экстракорпоральных методов гемокоррекции с целью нормализации биомаркеров, ассоциированных со старением. Так, в 2018 году в журнале «Immunity & Ageing» было опубликовано исследование [27] по оценке эффективности плазмафереза с двойной фильтрацией для предотвращения преждевременного старения и продления активного долголетия. Исследование включало 915 человек, в том числе 584 (63,8%) мужчин и 331 женщину (36,2%). Мужской возраст составлял 50,94 ± 10,60, а женский - 51,20 ± 11,84. Оценивали 34 биомаркера крови. На основе комплексного анализа и анализа крови был проведен скрининг биомаркеров старения и были разработаны формулы биологической оценки мужского и женского возраста. Затем была исследована элиминация биомаркеров старения с помощью плазмафереза с двойной фильтрацией. Двойной фильтрационный плазмаферез может снизить биомаркеры старения, в среднем возраст после плазмафереза у мужчин уменьшался на 4,47 года, а у женщин - на 8,36 года. Заключение Современные подходы к диагностике и лечению позволили существенно увеличить продолжительность жизни, оставляя актуальным вопрос старения. В связи с этим, продолжается оценка эффективности и систематизация данных об известных немедикаментозных и фармацевтических методах профилактики преждевременного старения. Целью современной геронтологии и гериатрии является создание комплексной преморбидной терапии и модификация механизмов патогенеза возрастных заболеваний на всех уровнях организации живого. В ходе обзора удалось обобщить существующие взгляды на ключевые механизмы старения и биомаркеры, характеризующие биологический возраст организма, а также взгляды, касаемые влияния на патологические процессы, связанные со старением. Наряду с этим, были рассмотрены интервенции по коррекции биологического возраста организмов с применением геропротекторов, методов репрограммирования клеток, клеточной терапии старения, переливания плазмы. Приведенные в обзоре исследования показывают, что старение поддается количественной оценке с помощью советующих биомаркеров и коррекции под влиянием немедикаментозных и фармацевтических интервенций.
