Our website uses cookies. By continuing to use this site, you agree to our use of cookies in accordance with this notice and the Terms of Use.
Submit manuscript
Home / Journals / Bulletin of Rehabilitation Medicine / Volume 2020 Issue 3 / ACIDOSIS AND TOXIC HEMOLYSIS - GOALS OF PATHOGENETIC TREATMENT OF POLYORGAN PATHOLOGY IN COVID-19
ACIDOSIS AND TOXIC HEMOLYSIS - GOALS OF PATHOGENETIC TREATMENT OF POLYORGAN PATHOLOGY IN COVID-19
Submit manuscript Download PDF
Text
To cite
Citations:

ACIDOSIS AND TOXIC HEMOLYSIS - GOALS OF PATHOGENETIC TREATMENT OF POLYORGAN PATHOLOGY IN COVID-19
Lodyagin A N 1
Batotsyrenov B V 2
Shikalova I A 3
Voznyuk I A 4
Authors:
1.  Saint-Petersburg I.I. Dzhanelidze research institute of emergency medicine

2.  Saint-Petersburg I.I. Dzhanelidze research institute of emergency medicine

3.  Saint-Petersburg I.I. Dzhanelidze research institute of emergency medicine

4.  Saint-Petersburg I.I. Dzhanelidze research institute of emergency medicine

Type:
Article
DOI:
https://doi.org/10.38025/2078-1962-2020-97-3-25-30
Pages:
from 25 to 30
Status:
Published
Received:
27.06.2020
Accepted:
27.06.2020
Published:
27.06.2020
Subject area:
UDK 616-099 Отравления
Language:
Russian
Keywords:
coronavirus infection, Covid-19, SARS-CoV-2, hemolysis, iron poisoning, free hemoglobin, chelate therapy, iron-binding therapy, acidosis, efferent therapy, hemoglobinuria nephrosis, toxic coagulopathy
Abstract and keywords
Abstract (English):
The article presents analyzis of the data of the clinical course of Covid-19 and probable pathogenetic mechanisms of lesions, which are presented in foreign and domestic literature. The hypothesis about the hematotoxic effect of the SARS-CoV-2 virus is considered, which may cause its multi-system action. An analogy is made of the pathogenesis of multiple organ lesions in case of viral infection and in acute poisoning with hemolytic poisons and iron preparations, in which the development of metabolic acidosis, toxic hemolysis, and an increase in free hemoglobin and iron ions in the blood plasma are the central link. The article proposes to use a set of diagnostic measures aimed at confirming the hematotoxic component during SARS-CoV-2 infection and methods for assessing the severity of the condition, adopted in clinical toxicology.Taking into account the experience of treating acute poisoning with hemolytic poisons, attention is focused on the importance of using alkalizing therapy in order to remove the products of hemoglobin breakdown and prevent acute nephritic failure. When confirming the presence of a toxic factor, methods aimed at eliminating toxic products of hemolysis can be used - antidote therapy and methods of surgical detoxification. This complex of therapeutic measures in clinical toxicology is effective, aimed at the prevention of acute renal failure and toxic coagulopathy. The authors believe that the hypothesis of a hematotoxic factor in the pathogenesis of Covid-19 requires a targeted therapeutic strategy and targeted study.

Keywords:
coronavirus infection, Covid-19, SARS-CoV-2, hemolysis, iron poisoning, free hemoglobin, chelate therapy, iron-binding therapy, acidosis, efferent therapy, hemoglobinuria nephrosis, toxic coagulopathy
Text
Text (PDF): Read Download
Все больше свидетельств тому, что для новой инфекции Covid-19 свойственна системность поражений и высокая скорость развития патологических процессов. Главной отличительной клинической характеристикой случаев с Covid-19 от «привычных» критических состояний, признаваемой всеми специалистами, является крайне короткий период между стадией компенсации и драматическим ухудшением, требующим протезирования жизненно-важных функций. Помимо непосредственных механизмов поражения вирусом легочной ткани, которым изначально уделялось центральное внимание, формируется полиорганное поражение с глобальным повреждением иммунной системы, системы гемостаза, сердечно-сосудистой и нервной систем, почек, печени, приводящее к резкому ухудшению состояния пациентов, характеризующемуся молниеносным течением и неблагоприятным исходом. Имеющиеся данные о патогенетических механизмах поражений при Covid-19 постоянно пополняются новыми данными, например, о нетипичном течении ОРДС при Covid-19. Согласно классическим представлениям ОРДС - это острое состояние, характеризующееся двусторонним легочным повреждением и тяжелой гипоксемией при отсутствии признаков кардиогенного отёка лёгких. При типичном ОРДС у пациентов, как правило, наблюдается тахипноэ, тахикардия, цианоз, участие вспомогательной мускулатуры в дыхании, беспокойство, возбуждение и пр. [1, 4]. В противовес этой клинической картине при ОРДС, обусловленном Covid-19, достаточно долго может отмечаться относительно удовлетворительное состояние больных при очень низких показателях сатурации кислорода в начальной стадии заболевания. Так, при уровне сатурации кислорода (SpO2) 70% больные могут быть спокойны, способны разговаривать и ходить без явной одышки. В ряде случаев, после интубации и подключения к аппаратам ИВЛ нередко наблюдается ухудшение параметров оксигенации крови [2, 3]. В литературе отмечается, что на ранней стадии заболевания у многих пациентов с Covid-19 сохраняется высокий комплайнс респираторной системы, что не встречается при типичном ОРДС или при пневмонии, упругость легких при этом повышается. [4, 3]. J. Marini и L. Gattinoni (16 апреля 2020 г.) предложили выделять 2 типа ОРДС при Covid-19: тип «L» - нетипичный ОРДС, отмечаемый у 70% больных; тип «H» - типичный ОРДС, наблюдается у 30% пациентов. Тип «L» характеризуется низкой упругостью легких, низкой массой, отсутствием чёткого повышения оксигенации крови на увеличение PEEP и способностью пациентов переносить большие дыхательные объемы (7-8 мл/кг) без риска развития вентилятор-индуцированного повреждения лёгких. Это тип характерен, как правило, для начала заболевания, при этом на компьютерной томографии легких уже выявляются ограниченные инфильтраты, которые характеризуются картиной матового стекла, что указывает на наличие интерстициального отека. Тип «H» характеризуется обширными участками поражения легких, высокой упругостью, большим весом легких и хорошей реакцией оксигенации крови на повышение PEEP [4]. Также особенностью ОРДС при Covid-19 является высокая кислородная зависимость. По опубликованным наблюдениям более чем у половины пациентов на ИВЛ FiО2 превышает 50%, из которых в 12% случаев оксигенация поддерживается подачей 100% кислорода [5]. Течение ОРДС при Covid-19 сопровождается более высокой госпитальной летальностью, существенно превышающей 30-40% порог, наблюдающийся в последние годы при ОРДС, вызванным типичной пневмонией. Национальный центр аудита и исследований интенсивной терапии Великобритании (ICNARC) сообщил, что смертность пациентов с Covid-19, находившихся на искусственной вентиляции легких, вдвое превышает уровень смертности пациентов, которым проводили искусственную вентиляцию легких при вирусной пневмонии в период с 2017 по 2019 г. [1, 2, 6, 7]. Всё больше внимания уделяется способности вируса SARS-CoV-2 поражать сосудистый эндотелий на самой ранней стадии заболевания [3, 4]. Выявлено свойство вируса использовать спайковый белок, обеспечивающий прикрепление вириона к мембране эндотелиоцита, и взаимодействовать с рецептором ангиотензин-превращающего фермента 2 (АСЕ2) хозяина. Опубликованы гистологические доказательства прямого системного (диффузного) воспалительного вирусного повреждения эндотелиальных клеток [8]. Прямое воспалительное или иммунное повреждение эндотелия может приводить к распространенной эндотелиальной дисфункции и объяснить системное нарушение микроциркуляторной функции в формировании синдрома полиорганного поражения. Эндотелиальная дисфункция является основной детерминантой нарушения микроциркуляции, приводящей к смещению сосудистого равновесия в сторону большей вазоконстрикции с последующей ишемией органов, воспалением, ассоциированным отеком тканей и прокоагулянтным состоянием, провоцирующим развитие тромбоэмболических осложнений и ДВС-синдрома. [9, 10, 11]. В современных источниках профилактику тромбообразования и тромболитическую терапию относят к одной из наиболее эффективных позиций интенсивной терапии полиорганных осложнений при Covid-19. Важным звеном фатального течения Covid-19 является острая почечная патология, которая развивается в 20-30% случаях тяжелого течения [12, 13]. Генез развития острого повреждения почек в настоящее время рассматривают с позиции прямого токсического действия вируса на эндотелий почечных канальцев [9, 14]. К числу новых патогенетических моделей системного действия SARS-CoV-2 относится гипотеза о «гемотоксическом» действии вируса, проявляющегося гемолизом эритроцитов и выходом свободного железа в сосудистое русло [15]. В качестве природы гемотоксичности вируса SARS-CoV-2 рассматривается теория воздействия вируса на клетки иммунной системы, в ответ на которое вырабатываемые макрофагами антитела и сформированный пул вирусных неструктурных белков (orf1ab, ORF10, ORF3a, ORF8) вызывают гемолиз, при этом из порфиринового ядра β-цепи молекул гемоглобина вытесняется атом двухвалентного железа. Схожие патологические процессы наблюдаются при острых отравлениях гемолитическими ядами и препаратами железа, при которых центральным патологическим звеном является воздействие разрушенных эритроцитов, высвобожденного гемоглобина и железа на систему гомеостаза, в финале которого развивается массированное тромбообразование и полиорганное поражение. Так, например, при отравлениях уксусной кислотой гемолиз эритроцитов является ключевым звеном патогенеза, проявляющийся в синдромах гемато-, нефро- и гепатотоксичности [16, 17, 18, 37]. В условиях массивного внутрисосудистого гемолиза формируется недостаточность системы связывания, транспорта и утилизации ионов железа (Fe2+) [21]. Окисление железа гемоглобина сопровождается образованием супероксидного анион-радикала [Fe2+ + О2 ® Fe3+ + О2-]. Среди активных форм кислорода супероксидный анион-радикал является самым активным и опасным для биологических структур [19]. Идущие с участием железа реакции свободнорадикального окисления приводят к повреждению тканей. Следует отметить, что в присутствии ионов Fe2+ реакция цепного окисления становится разветвленной и практически неуправляемой, а ее скорость многократно возрастает [20]. Избыток ионов Fe2+ оказывает прямое повреждающее действие на эндотелий капилляров с развитием «капиллярной утечки» [21, 32]. Также доказано прямое отрицательное инотропное действие железа на миокард и его ингибирующее действие на тромбин, что приводит к снижению сердечного выброса и развитию коагулопатии [22]. Железо в неионной, связанной форме не обладает токсичностью [23]. Высокий уровень гиперферремии при критических состояниях, обусловленных отравлением уксусной кислотой, следует рассматривать как патогенетический фактор тяжелого отравления эндогенным железом, играющий патогенетическую роль в танатогенезе наряду с резорбцией кислоты и химическим ожогом желудочно-кишечного тракта [18, 36, 37]. Свободный гемоглобин, так же как и ионы железа, ускоряет разложение гидроперекисей с образованием свободных радикалов, которые активируют новые цепи окисления. Свободный гемоглобин в этом отношении в 100 раз активнее ионов железа. Гемоглобиновый катализ является бесферментным и не поддается ингибированию [16, 18]. Транспорт свободного гемоглобина через почечные канальцы в условиях внутрисосудистого гемолиза, нарушения микроциркуляции и тромбообразования в мелких сосудах почек, вызывает повреждение базальной мембраны вплоть до разрыва дистальных канальцев, проявляющееся патоморфологической картиной острого гемоглобинурийного нефроза [18, 25, 26, 28, 37]. Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов является одним из ведущих пусковых моментов в развитии синдрома токсической коагулопатии [18, 25, 26, 27, 37]. Центральным звеном в патогенезе мультиорганных поражений при острых отравлениях гемолитическими ядами и препаратами железа является развитие метаболического ацидоза [36, 37]. Скорость и эффективность лечебных мероприятий по коррекции данного патологического состояния являются определяющими для течения и исхода заболевания. Метаболический ацидоз сопровождает ряд негативных эффектов: снижение сократительной способности миокарда; снижение чувствительности сердечно-сосудистой системы к воздействию вазопрессорных и инотропных агентов; снижение общего периферического сосудистого сопротивления; ухудшение перфузии на уровне микроциркуляторного русла; компенсаторная одышка; легочная гипертензия; спазм артериол в зоне кровообращения желудочно-кишечного тракта и почек со снижением перистальтической активности кишечника и диуреза; гиперкалиемия и повышение внутриклеточного содержания натрия; подавление активности пневмоцитов II типа со снижением синтеза сурфактанта; увеличение риска развития судорог; смещение кривой диссоциации оксигемоглобина вправо со снижением сродства гемоглобина эритроцитов к кислороду и десатурацией [33, 34, 35, 41, 42]. Известно, что продукты распада гемоглобина в кислой среде образуют осадок, и это обстоятельство сказывается на параметрах перфузии в микроциркуляторном русле. В кислом гломерулярном фильтрате в дистальных канальцах формируются гематиновые цилиндры и загружают их просвет. Создается стаз в просвете канальцев и их обструкция, блокирующая гломерулярную фильтрацию. Этих факторов более чем достаточно для развития анурии и синдрома почечной дисфункции [18, 22, 28, 29, 30, 31, 36, 37]. Таким образом, феномен «вирусной гематотоксичности SARS-CoV-2» отчасти способен объяснить атипичность клинического течения ОРДС при Covid-19 и трудности лечения при использовании стандартных протоколов: 1. повреждение эндотелия может быть вызвано активацией свободно-радикальных процессов двухвалентным железом; 2. низкая сатурация крови при относительно хорошем состоянии больных и отсутствии типичных проявлений ОРДС объясняется гемическим компонентом гипоксии (нарушение кислородтранспортной функции гемоглобина) и нарушением вентиляционно-перфузионного отношения лёгких вследствие поражения лёгочных сосудов; 3. ухудшение, в ряде случаев, состояния больных после перевода на ИВЛ может быть спровоцировано резкой активацией свободно-радикального окисления в легких индуцированного свободным железом (в случае истощения запасов железосвязывающих белков плазмы); 4. гемоглобинурийный нефроз может являться одной из причин острого повреждения почек при Covid-19; 5. внутрисосудистый гемолиз, ацидоз и повреждение эндотелиоцитов активными формами кислорода вероятно могут являться причиной инициации ДВС-синдрома при Covid-19. С учетом представленных данных, по нашему мнению, часть патологического каскада при COVID-19 можно считать схожим с патогенезом повреждения паренхиматозных органов при отравлении «гемолитическими» ядами и препаратами железа, где стартовыми позициями к тканевому повреждению являются гемическая гипоксия, гемолиз, метаболический ацидоз и повышение уровня свободного сывороточного железа с последующим запуском каскадных реакций и развитием полиорганного поражения. До настоящего времени сведений о наличии значимого гемолиза или повышения уровня сывороточного железа у пациентов с Covid-19 пока нет. Тем не менее, наличие гемолиза может быть выявлено рядом доступных клинико-лабораторных признаков, это повышение концентрации свободного гемоглобина в крови и в моче, ферритина и сывороточного железа. Подтверждение наличия гематотоксического действия вируса позволило бы расширить комплексную терапию Covid-19 эффективными методами детоксикационной терапии, а именно применением хелатных соединений (железосвязывающих), методов эфферентной терапии и обязательной коррекцией метаболического ацидоза. В этом случае, стратегия патогенетического лечения полиорганной патологии при Covid-19 может быть дополнена следующими существенными лечебными мероприятиями, которые эффективно используются в клинической токсикологии. 1. Для борьбы с гиперферремией используются хелатные препараты - дефероксамин, деферазирокс и деферипрон, которые являются высокоспецифичными для железа и практически не влияют на уровни меди, свинца, кальция, магния или фосфата. Деферазирокс и деферипрон можно вводить перорально, дефероксамин требует парентерального введения. Дефероксамин гексадентатный хелатор железа, образующий комплекс (ферриоксамин) с железом. Железо, связанное в виде ферриоксамина, практически не активно. Железо, связанное с трансферрином, и гемовое железо устойчивы к хелатированию дефероксамином. [38, 39]. Включение в схему интенсивной терапии задачи по элиминации свободного железа позволит исключить из механизма развития органных дисфункций ключевое звено патогенеза - активацию свободно-радикального окисления за счет избытка Fe2+. Клинический опыт показал, что на фоне введения дефероксамина у пациентов с гиперферремией к 3-м суткам происходит нормализация исходно низких показателей гемодинамики. Гемодинамический эффект дефероксамина связывают со снижением концентрации ферритина (вазодилататор), снижением образования супероксидного радикала и блокированием процессов ингибирования катехоламиновых рецепторов [21]. Включение дефероксамина в программу лечения у пострадавших при отравлении уксусной кислотой оказывало положительное влияние на течение заболевания - снизилась частота развития пневмонии, острой сердечно-сосудистой недостаточности, уменьшились нарушения в системе гемостаза, что в конечном итоге привело к снижению летальности [48]. 2. Элиминация токсических веществ (свободный гемоглобин, железо) из организма достигается применением эфферентных методов детоксикации. С целью устранения гиперфферемии применяется гемодиализ, реже плазмаферез [40]. Применение сорбционных способов очищения крови (гемосорбция, плазмасорбция) целесообразно при доказанном аутоиммуном генезе повреждения эритроцитов и критическом повышении уровня свободного гемоглобина - более 5 мкг/мл. Использование гемодиализа на ранних стадиях заболевания способствует купированию ранних симптомов интоксикации, предупреждению поражений крови, почек и печени. Гемодиализ проводится повторно при наличии повышения уровня свободного железа. Перед проведением гемодиализа рекомендовано внутривенное введение комплексообразующих веществ - растворы унитиола 5% или тиосульфата натрия 30% по 30-40 мл [18]. Детоксикационный эффект плазмафереза зависит от объема очищенной плазмы, который должен составлять не менее 1,0-1,5 объёма циркулирующей плазмы больного. Методы плазмафереза включают замещение плазмы больного донорской или очищенной собственной плазмой (плазмасорбция) [18]. Лечение, как правило, включает 1-4 процедуры. Сеансы проводят ежедневно или через 1-2 дня. Помимо элиминации свободного железа при плазмаферезе удаляются антитела, что может иметь положительное влияние, если гемолиз имеет аутоиммунную этиологию. 3. Ведущим лечебным мероприятием при острых отравлениях гемолитическими ядами является использование бикарбоната натрия («ощелачивающая» терапия) [18, 36, 37]. Поддержание щелочной реакции мочи имеет важное терапевтическое значение. Для выведения свободного гемоглобина в токсикологической практике проводится форсированный диурез с введением 4% натрия гидрокарбоната, доза которого рассчитывается по формуле: масса тела (в кг) × ВЕ (в ммоль/л) [18]. 4. С целью снижения последствий тяжелой гипоксии рекомендуется использовать комплекс антигипоксантной терапии. Например, у пациентов, находящихся на ИВЛ, для медикаментозной седации оптимально использовать раствор оксибутирата натрия 20% с целью снижения уровня активных метаболических процессов. Свойство препарата снижать потребность в кислороде позволит снизить риск гипоксических осложнений [43]. Выводы Таким образом, продукты распада эритроцитов, обладая эндогенной токсичностью, играют значительную роль в эскалации патологического процесса и ухудшении прогноза. Возможными дополнительными патогенетическими целями для успешной терапии полиорганной патологии при вирусной инфекции Covid-19 являются - гемолиз, свободный гемоглобин, агрессивные формы железа сыворотки крови, гемическая гипоксия и ацидоз. Применение детоксикационной терапии, которая давно и успешно используется в токсикологической практике при острых отравлениях гемолитическими ядами и препаратами железа, может быть целевой терапевтической стратегией эффективного лечения полиорганного поражения при инфекции Covid-19.
References

1. Harman E.M., Riley L.E. [Acute respiratory distress syndrome (ARDS)]. Medscape, Mar 27, 2020. (In Russ.) Available at: https://emedicine.medscape.com/article/165139) (accessed 12.05.2020)

2. Whyte J. [Do COVID-19 vent protocols need a second look?] Medscape, April 06, 2020. Available at: https://www.medscape.com/viewarticle/928156#vp_1). (accessed 12.05.2020)

3. Goodman B. [COVID-19 Lung problems may start in blood vessels]. Medscape, April 27, 2020. Available at: https://www.medscape.com/viewarticle/929496#vp_1 (accessed 12.05.2020)

4. Marini J.J., Gattinoni L. Management of COVID-19 Respiratory Distress. JAMA. Published online, April 24, 2020. DOIhttps://doi.org/10.1001/jama.2020.6825

5. Grasselli G., Zangrillo A., Zanella A., et al. Baseline sharacteristics and outcomes of 1591 patients infected with SARS-CoV-2 admitted to ICUs of the Lombardy region, Italy. JAMA. 2020; 323(16): 1574-1581. DOI: 10.1001 / jama.2020.5394

6. Swift D. [Higher mortality rate in ventilated COVID-19 patients in large sample]. Medscape. April 13, 2020. Available at: https://www.medscape.com/viewarticle/928605 (accessed 12.05.2020)

7. Coffey D. [German physician explains his aternative ventilation strategy for COVID-19]. Medscape. April 28, 2020. (In Russ.) Available at: https://www.medscape.com/viewarticle/929609#vp_1 ( accessed 12.05.2020)

8. Varga Z., Flammer A.J., Steiger P., Haberecker M. et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020; 395(10234): 1417-1418. Published online 2020 Apr 21. DOIhttps://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5

9. Klok F.A., Kruip M.J.H.A., N.J.M. van der Meer et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020 Apr 10. DOIhttps://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.04.013

10. Cui S., Chen S., Li X., Liu S., Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020 Apr 9. DOIhttps://doi.org/10.1111/jth.14830

11. Lodigiani S., Iapichino G., Carenzo L. et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb Res. 2020; 191: 9-14. Published online 2020 Apr 23.

12. Wendling P. [Kidney complications in COVID-19 send hospitals scrambling]. Medscape. April 20, 2020. (In Russ.) Available at: https://www.medscape.com/viewarticle/929073#vp_1 (accessed 12.05.2020)

13. Huang Sh., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet Journal. January 24, 2020. DOIhttps://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

14. Diao Bo, Wang Ch., Wang R., Feng Z. et al. Human Kidney is a Target for Novel Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Infection. medRxiv. 2020. April 10. DOIhttps://doi.org/10.1101/2020.03.04.20031120

15. Liu W., Li H. [COVID-19: Attacks the 1-beta chain of hemoglobin and captures the porphyrin to inhibit human heme metabolism]. Shemrxiv. 2020. April 27. (In Russ.) Available at: https://chemrxiv.org/articles/COVID-19_Disease_ORF8_and_Surface_Glycoprotein_ Inhibit_Heme_Metabolismby_Binding_to_Porphyrin/11938173 (accessed 12.05.2020)

16. Askerov M.M. Narusheniya gomeostaza i metabolizma lipidov v somatogennoy faze ostrogo otravleniya uksusnoy kislotoy i ih antioksidantnaya korrekciya: avtoref. dis. … kand. med. nauk. Baku. 1992.

17. Luzhnikov E.A. Reanimaciya i intensivnaya terapiya pri ostryh otravleniyah: rukovodstvo po klinicheskoy reanimatologii. Moskva. Medicina. 2014.

18. Medicinskaya toksikologiya: Nacional'noe rukovodstvo. Pod red. E.A. Luzhnikov. Moskva. «GEOTAR-Media». 2014.

19. Kuhta V.K., Morozkina T.E., Oleckiy Z.I. Biologicheskaya himiya: uchebnik. Minsk. BINOM. 2008.

20. Vladimirov Yu.A. Svobodnye radikaly i antioksidanty. Vestnik RAMN. 1998; 7: 43-51.

21. Orlov Yu.P. Patogeneticheskaya znachimost' narushennogo obmena zheleza pri kriticheskih sostoyaniyah. Dis. …dok. med. nauk. Omsk. 2009.

22. Hoffman R.S., Hauland M., Nel'son L. Ekstrennaya medicinskaya pomosch' pri otravleniyah. Moskvayu Praktika. 2010.

23. Geisser P., Müller A. Pharmacokinetics of Iron Salts and Ferric Hydroxide-Carbohydrate Complexes. Arzneimittelforschung. 1987; 37(1A): 100-4.

24. Teryaev A.D. Ocenka gemo-, kardiodinamiki i transkapillyarnogo obmena u bol'nyh s otravleniem uksusnoy kislotoy v ostrom periode. Ostrye otravleniya i endogennye intoksikacii. Ekaterinburg. 1998

25. Balashova T.S., Bagirova N.I., Zverev D.V. i dr. Gemolitiko-uremicheskiy sindrom kak klinicheskoe proyavlenie oksidantnogo stressa. Vestnik RAMN. 1996; 9: 20-23

26. Klimov I.A., Gorbak V.V. Ostrye peroral'nye otravleniya uksusnoy kislotoy. Voen.-med. zhurnal. 1999; 3: 38-41.

27. Klodchenko N.P. K patogenezu ostroy pochechnoy nedostatochnosti pri otravleniyah uksusnoy kislotoy. Vrachebnoe delo.1982; 10: 109-112.

28. Markova I.V., Afanas'ev V.V. Klinicheskaya toksikologiya detey i podrostkov. SPb. Intermedika. 1998.

29. Shutov A.M. Ostraya pochechnaya nedostatochnost' pri ostryh otravleniyah. Patogenez, diagnostika, lechenie, prognoz. M. «Medicina». 2009: 23-28, 39-42.

30. Stopnickiy A.A. Patogeneticheski obosnovannaya strategiya intensivnoy terapii pozdnih oslozhneniy pri ostryh otravleniyah uksusnoy kislotoy. avtoref. dis. …dok. filosofii po medicinskim naukam. Tashkent. 2019.

31. Lychev V.G. Diagnostika i lechenie disseminirovannogo vnutrisosudistogo svertyvaniya krovi. N. Novgorod. NGMA. 2008: 191-192.

32. Orlov Yu.P., Orlova N.V., Miheev E.Yu. Otravleniya uksusnoy kislotoy. Novyy vzglyad na staruyu problemu «russkoy bolezni». Metodicheskoe posobie dlya vrachey. Omsk. Taktik-Studio. 2015.

33. Kraut Yu.A., Madias N.E. Metabolicheskiy acidoz: patofiziologiya, diagnostika i lechenie. Nat Rev Nephrol. 2010; 6(5): 274-285.

34. Polushin Yu.S. Anesteziologiya i reanimatologiya. Rukovodstvo dlya vrachey. SPb. ELBI-SPb. 2004

35. Kobrina V.I., Gayton A.K. Medicinskaya fiziologiya. M. Logosfera. 2008

36. Livanov G.A., Mihal'chuk M.A., Kalmanson M.L. Ostraya pochechnaya nedostatochnost' pri kriticheskih sostoyaniyah. SPb. SPbMAPO. 2005

37. Shilov V.V., Kalmanson M.L., Mihal'chuk M.A. Ostrye otravleniya veschestvami prizhigayuschego deystviya. SPb. SPbMAPO. 2008

38. Kushner J.P., Porter J.P., Olivieri N.F. Secondary iron overload. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2001; 47-61.

39. Hershko C., Konijn A.M., Link G. Iron chelators for thalassaemia. Br J Haematol. 1998; 101: 399-406.

40. Gromov M.I. Mihal'chuk M.A., Fedorov A.V. Taktika ekstrakorporal'nogo ochischeniya krovi v toksikogennoy stadii ostryh otravleniy: posobie dlya vrachey. Sankt-Peterburg. GU SPb NII skoroy pomoschi im. I.I. Dzhanelidze. 2011

41. Sofronov G.A., Aleksandrov M.V. Ekstremal'naya toksikologiya: Uchebnik. SPb. ELBI-SPb. 2016

42. Alipov N.N. Osnovy medicinskoy fiziologii. M. Praktika. 2012

43. Semigolovskiy N.Yu. Antigipoksanty v anesteziologii i reanimatologii: kliniko-eksperimental'noe issledovanie: avtor. dis.. d-ra med. nauk. SPb. 1997

© nmicrk.editorum.ru
Personal data protection and processing policy Support Powered by Editorum,  Instructions
Login or Create
* Forgot password?